p-STAT3Y705 in Azinuszellen reguliert das Ausmaß der akuten Pankreatitis: Genetisch und pharmakologisch basierte Analyse eines neuen Targets in der Therapie und Prophylaxe der akuten Pankreatitis

Hintergrund: Der JAK2/STAT3/SOCS3 Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Vermittlung entzündlicher Prozesse. Die Aktivierung des Signalwegs resultiert dabei in der Tyrosinphosphorylierung Tyr705, Homodimerisierung und schließlich nukleären Translokation von STAT3. Homodimere binden an die DNA und regulieren auf diese Weise die Transkription Inflammations-assoziierter Gene. Terminiert wird die Aktivierung des Signalwegs durch das Inhibitorprotein SOCS3. Funktionelle Analysen zur Relevanz von STAT3 in der akuten Pankreatitis (AP) existieren bisher nicht. Diese Studie charakterisiert genetisch und pharmakologisch die Bedeutung von STAT3 für die AP.

Methoden: Unter Zuhilfenahme der Cre-loxP-Technologie generierten wir eine Mauslinie, in der entweder das für die Tyrosinphosphorylierung Tyr705 relevante Exon 21 des stat3 (stat3^Δpanc ) oder Exon 2 des socs3 (socs3^Δpanc ) Gens Pankreas-spezifisch deletiert wird. Diese Mauslinien wurden in zwei Modellen der akuten Pankreatitis analysiert und mit gefloxten Kontrollmäusen (stat3^F/F bzw. socs3^F/F ) verglichen. Ein small-molecule STAT3 Inhibitor wurde prophylaktisch bzw. therapeutisch in der AP eingesetzt. Die AP wurde enzymatsich, serologisch, biochemisch und morphologisch analysiert.

Ergebnisse: stat3^Δpanc und socs3^Δpanc zeigen keine morphologische Auffälligkeiten im Pankreas. Wir konnten in Kontrollmäusen p-STAT3^Y705 immunhistochemisch im Pankreas, aber auch in Leber und Lunge nachweisen. stat3^Δpanc Mäuse zeigen keine Phosphorylierung des Transkritpionsfaktors. Die AP in stat3^Δpanc ist gemessen an Ödembildung, Freisetzung von Amylase/Lipase, Verhältnis von Apoptose/Nekrose und pulmonaler Schädigung deutlich attenuiert. Die lokale Inflammation ist ebenso abgeschwächt. In Entsprechung dieser Beobachtung führt die Deletion des socs3 Gens zu einer verstärkten Entzündung der Bauchspeicheldrüse. Sowohl der prophylaktische, aber insbesondere der therapeutische Einsatz des small molecule inhibitors NSC führt zu einer deutlichen Abschwächung der AP.

Schlussfolgerung: Wir können erstmalig die Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT3 in der AP beschreiben und charakterisieren. Genetische und pharmakologische Ansätze verhelfen zur Identifikation eines therapeutisch relevanten Signalwegs in der AP.