Z Gastroenterol 2009; 47 - P268
DOI: 10.1055/s-0029-1241518

Funktionelle Charakterisierung neuer CFTR-Mutationen bei Idiopathischer Pankreatitis

P Simon 1, FU Weiss 1, N Bogdanova 2, N Shcheynikov 3, S Muallem 3, MM Lerch 1
  • 1Klinik für Innere Medizin A, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Germany
  • 2Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany
  • 3University of Texas Southwestern Medical Center, Department of Physiology, Dallas, United States

Einleitung: Mutationen im CFTR-Gen sind nicht nur mit dem Phänotyp der Zystischen Fibrose assoziiert, sondern gelten auch als Risikofaktor für die Entstehung einer idiopathischen chronischen Pankreatitis (ICP). In einem Patientenkollektiv aus Norddeutschland konnten wir bei 67 Patienten mit ICP eine ˜ 2-fach erhöhte Assoziation mit Mutationen im CFTR-Gen nachweisen. In dieser Studie identifizierten wir auch zwei neue, bisher nicht beschriebene CFTR-Mutationen, die c.1174A>G, (p.M348V) Mutation in Exon 7 und die c.3391G>C, (p.A1087P) Mutation in Exon 17 des CFTR-Gens.

Ziele: Ziel der jetzigen Studie war die funktionelle Analyse der neuen CFTR-Mutationen auf die Transport- bzw. Leitungseigenschaften des Kanal-Proteins.

Methodik: Durch direkte Mutagenese wurden eukaryotische Epressionsvektoren von A1087P-CFTR bzw. M348V-CFTR hergestellt und diese in Xenopus-Oozyten exprimiert. Nachfolgend wurden CFTR-Chloridstrom, intracellulärer pH sowie intrazelluläre Ionen-Konzentrationen gemessen.

Ergebnis: Die M348V-Mutation hat keinen nachweisbaren Effekt auf die Chlorid-Kanal-Aktivität, reduziert allerdings den CFTR-abhängigen Chlorid- und Bicarbonat-Fluss um ca. 30%. Die A1087P-Mutation erlaubt nur noch einen geringen Chlorid- und Bicarbonattransport (<5%) und unterdrückt auch die Funktion eines koexprimierten Wildtyp-Kanals um ca. 80%.

Schlussfolgerung: Wir identifizierten 2 nicht vorbeschriebene Mutationen im CFTR-Gen bei Patienten mit ICP. Die M348V-Mutation ist mit einem „leichten“ Funktionsverlust des CFTR-Kanals verbunden und daher als potentieller Risikofaktor der ICP anzusehen. Die A1087P-Mutation dagegen führt zu einem fast vollständigen Verlust der CFTR-Funktion und ist vermutlich eher mit dem Phänotyp der Zystischen Fibrose assoziiert. (Die zum Zeitpunkt der initialen Studie noch junge Patientin hat mittlerweile Symptome einer CF entwickelt). Der dominant negative Effekt der A1087P Mutation lässt ferner auf eine funktionelle Interaktion der CFTR-Monomere schließen.