Z Gastroenterol 2009; 47 - P284
DOI: 10.1055/s-0029-1241532

Gestörte Pattern Recognition Receptor (PRR)-vermittelte Immun-Toleranz in humanen biliären Epithelzellen (BECs) bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen

T Müller 1, A Hurtado Picó 1, C Beutler 1, A Pascher 2, P Neuhaus 2, B Wiedenmann 1, T Berg 1
  • 1Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin, Germany
  • 2Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin, Germany

Einleitung: Die straffe Kontrolle der angeborenen PRR-vermittelten Immunantwort in humanen BECs verhindert unter physiologischen Bedingungen eine überschießende Aktivierung durch harmlose intestinale PRR Agonisten (PAMPs) in der Galle und im portalvenösen Blut. Diese Endotoxin Toleranz führt in den BECs zu einer verminderten entzündlichen Immunantwort nach erneuter Stimulation mit dem gleichen oder einem anderen PAMP.

Ziele: Wir untersuchten den Einfluss chronischer Entzündung auf die PRR-vermittelte angeborene Immunität und Endotoxin Toleranz in BECs bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen.

Methodik: Primäre BECs aus Leberexplantaten verschiedener Äthiologie (PSC, PBC, Alkohol, virale Hepatitis B und C) wurden für Northern blots, quantitative RT-PCR, Western blots und Immunohistochemie verwendet. Funktionelle Untersuchungen umfassten FACS für inkorporiertes fluoreszierendes Endotoxin, ELISA für sezerniertes IL-6 und IL-8 sowie Immunopräzipitations-Western blots in der PRR-Signalkaskade.

Ergebnis: Isolierte BECs aus Leberexplantaten zeigten unabhängig von der Genese der chronischen Lebererkrankung eine temporär gesteigerte Expression von PRR sowie IL-6 und IL-8, die sich nach Kultivierung in normalem Zellkulturmedium normalisierte. BECs aus Leberbiopsien früherer Krankheitsstadien zeigten dagegen unauffällige TLR und Entzündungsparameter. Dies sprach für ein sekundäres Phänomen durch chronische Entzündung und gegen ein spezifisches auslösendes Ereignis in der Pathogenese der Lebererkrankungen. Wir fanden eine gesteigerte IFN-γ und TNF-α Expression in den Leberexplantaten sowie aktivierte IFN-γ-induzierbare Mediatoren (CXCL9, CXCL10, CXCL11, IRF-1 und STAT1) in den betroffenen BECs. IFN-γ und TNF-α verstärkten die PPR-vermittelte Immunantwort und Sensitivität gegen intestinale PAMPs in vitro. Diese Hyperreaktivität führte zu einer gestörten Toleranz gegen physiologische Endotoxin-Konzentrationen durch eine gesteigerte Endotoxin-Aufnahme sowie verminderte Inhibierung entzündlicher Signalkaskaden nach erfolgter TLR Aktivierung.

Schlussfolgerung: Aktivierte BECs in fortgeschrittenen Lebererkrankungen zeigen eine hyperreaktive PRR-vermittelte Immunantwort. Die verminderte Toleranz gegen intestinale PAMPs könnte zur chronischen Entzündungsreaktion in BECs beitragen.