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DOI: 10.1055/s-0029-1241546
Taurinkonjugation ist für den anticholestatischen Effekt von Norursodeoxycholsäure bei durch Taurolithocholsäure induzierter hepatozellulärer Cholestase in der isoliert perfundierten Rattenleber unverzichtbar
Einleitung: Norursodeoxycholsäure (NorUDCA), das C23-Homolog von C24-Ursodeoxycholsäure (UDCA), zeigte in Mdr2-Knockout-Mäusen, einem Modell sklerosierender Cholangitis, vielversprechende therapeutische Effekte. Anders als UDCA wird NorUDCA in der Leber kaum konjugiert.
Ziele: Vergleich der choleretischen, anticholestatischen und antiapoptotischen Wirkung von mit Taurin konjugierter und unkonjugierter C24-UDCA und C23-NorUDCA.
Methodik: In isoliert perfundierten Rattenlebern (IPRL) und in mit dem Gallensäurentransporter Ntcp transfizierten menschlichen HepG2-Hepatomzellen wurde hepatozelluläre Cholestase durch Perfusion/Inkubation mit der cholestatisch wirkenden Taurolithocholsäure (TLCA) erzeugt. Als Zielparameter wurden Gallenfluss (gravimetrisch), biliäre Sekretion eines Mrp2-Modellanions (spektrophotometrisch), biliäre Sekretion von Gallensäuren (gaschromatographisch, massenspektrometrisch) und Apoptose (Immunfluoreszenz) bestimmt.
Ergebnisse: Der choleretische Effekt der C23-Gallensäuren in IPRL unter Kontrollbedingungen war vergleichbar dem ihrer C24-Homologe. Bei durch TLCA (10µmol/L) induzierter Cholestase (Gallenfluss 8% von Kontrollen) zeigte nur taurinkonjugierte NorUDCA (TnorUDCA) (Gallenfluss 83%), jedoch nicht unkonjugierte NorUDCA (Gallenfluss 14%) einen anticholestatischen Effekt. Der anticholestatische Effekt von taurinkonjugierter UDCA (TUDCA:136%) war ebenfalls größer als der von UDCA (73%). TnorUDCA (26% von Kontrollen), nicht aber norUDCA (4%), und TUDCA (58%) nicht aber UDCA (17%), verminderte die durch TLCA induzierte Hemmung (5% von Kontrollen) der organischen Anionensekretion. In IPRL löste TLCA keine relevante Zellschädigung aus. In Ntcp-transfizierten, mit TLCA behandelten HepG2-Zellen zeigten TUDCA und TnorUDCA vergleichbare antiapoptotische Effekte.
Schlussfolgerung: Taurinkonjugation ist von wesentlicher Bedeutung für den anticholestatischen Effekt von NorUDCA und UDCA bei experimentell induzierter, hepatozellulärer Cholestase. Angesichts minimaler NorUDCA-Konjugation in vivo könnte eine Kombinationstherapie von UDCA und NorUDCA bei chronischen cholestatischen Leberkrankheiten zur gleichzeitigen Behandlung der Hepatozyten- (UDCA) und Cholangiozytendysfunktion (norUDCA) einer Monotherapie überlegen sein.