Z Gastroenterol 2009; 47 - P298
DOI: 10.1055/s-0029-1241546

Taurinkonjugation ist für den anticholestatischen Effekt von Norursodeoxycholsäure bei durch Taurolithocholsäure induzierter hepatozellulärer Cholestase in der isoliert perfundierten Rattenleber unverzichtbar

S Maitz 1, G Denk 1, R Wimmer 1, C Rust 1, P Invernizzi 2, S Ferdinandusse 3, W Kulik 3, A Fuchsbichler 4, P Fickert 5, M Trauner 5, A Hofmann 6, U Beuers 3
  • 1Medizinische Klinik II, Klinikum der Universität München, München, Germany
  • 2IRCCS-Istituto Clinico Humanitas, Mailand, Italy
  • 3Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands
  • 4Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz, Graz, Austria
  • 5Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Graz, Graz, Austria
  • 6Division of Gastroenterology, University of California, San Diego, United States

Einleitung: Norursodeoxycholsäure (NorUDCA), das C23-Homolog von C24-Ursodeoxycholsäure (UDCA), zeigte in Mdr2-Knockout-Mäusen, einem Modell sklerosierender Cholangitis, vielversprechende therapeutische Effekte. Anders als UDCA wird NorUDCA in der Leber kaum konjugiert.

Ziele: Vergleich der choleretischen, anticholestatischen und antiapoptotischen Wirkung von mit Taurin konjugierter und unkonjugierter C24-UDCA und C23-NorUDCA.

Methodik: In isoliert perfundierten Rattenlebern (IPRL) und in mit dem Gallensäurentransporter Ntcp transfizierten menschlichen HepG2-Hepatomzellen wurde hepatozelluläre Cholestase durch Perfusion/Inkubation mit der cholestatisch wirkenden Taurolithocholsäure (TLCA) erzeugt. Als Zielparameter wurden Gallenfluss (gravimetrisch), biliäre Sekretion eines Mrp2-Modellanions (spektrophotometrisch), biliäre Sekretion von Gallensäuren (gaschromatographisch, massenspektrometrisch) und Apoptose (Immunfluoreszenz) bestimmt.

Ergebnisse: Der choleretische Effekt der C23-Gallensäuren in IPRL unter Kontrollbedingungen war vergleichbar dem ihrer C24-Homologe. Bei durch TLCA (10µmol/L) induzierter Cholestase (Gallenfluss 8% von Kontrollen) zeigte nur taurinkonjugierte NorUDCA (TnorUDCA) (Gallenfluss 83%), jedoch nicht unkonjugierte NorUDCA (Gallenfluss 14%) einen anticholestatischen Effekt. Der anticholestatische Effekt von taurinkonjugierter UDCA (TUDCA:136%) war ebenfalls größer als der von UDCA (73%). TnorUDCA (26% von Kontrollen), nicht aber norUDCA (4%), und TUDCA (58%) nicht aber UDCA (17%), verminderte die durch TLCA induzierte Hemmung (5% von Kontrollen) der organischen Anionensekretion. In IPRL löste TLCA keine relevante Zellschädigung aus. In Ntcp-transfizierten, mit TLCA behandelten HepG2-Zellen zeigten TUDCA und TnorUDCA vergleichbare antiapoptotische Effekte.

Schlussfolgerung: Taurinkonjugation ist von wesentlicher Bedeutung für den anticholestatischen Effekt von NorUDCA und UDCA bei experimentell induzierter, hepatozellulärer Cholestase. Angesichts minimaler NorUDCA-Konjugation in vivo könnte eine Kombinationstherapie von UDCA und NorUDCA bei chronischen cholestatischen Leberkrankheiten zur gleichzeitigen Behandlung der Hepatozyten- (UDCA) und Cholangiozytendysfunktion (norUDCA) einer Monotherapie überlegen sein.