Z Gastroenterol 2009; 47 - P330
DOI: 10.1055/s-0029-1241578

Modulation der hepatischen Fibrogenese durch JNK-Inhibition

J Kluwe 1, 2, JP Pradere 1, A Mencin 1, GY Gwak 1, S De Minicis 3, C Oesterreicher 4, R Bataller 5, RF Schwabe 1
  • 1Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, United States
  • 2Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
  • 3Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy
  • 4University of California at San Diego, La Jolla, United States
  • 5Liver Unit, Hospital Clinic, Institut d 'Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer, Barcelona, United States

Einleitung: Die c-jun N-terminale Kinase (JNK) spielt eine zentrale Rolle in der toxischen, metabolischen und entzündlichen Leberschädigung und wird durch viele profibrogene Mediatoren aktiviert. Trotzdem ist die Rolle von JNK in der hepatischen Fibrogenese unklar.

Ziel: Evaluation der Rolle von JNK für die hepatische Fibrogenese.

Methoden: Leberfibrose wurde in wildtypischen (wt), JNK1- und JNK2-defizienten (ko) Mäusen durch Gallengangsligatur (BDL) und CCL4-Gavage (0,5µl CCL4/g Körpergewicht, 4–8x alle 72h) induziert. Die Fibrose-Evaluation erfolgte durch Siriusrot-Färbung, αSMA-Immunoblot (IB) und Hydroxyprolin-Assay. JNK-Aktivierung wurde durch IB und confokale Immunfluorezenz für phospho-c-jun und phopho-JNK bestimmt. Effekte der JNK-Hemmung auf die TGF-β und Angiotensin II (AngII)-abghängige Aktivierung von Lebersternzellen (HSC) wurden in primären HSC aus Mäusen bestimmt, die RFP unter der Kontrolle von aSMA exprimieren, sowie durch αSMA-IB. JNK wurde dabei pharmakologisch mit SP600125(5uM) oder JNK-inhibitor VIII(16uM) gehemmt. JNK-Aktivierung wurde in menschlichen Lebern untersucht. Fibrotisches Biopsiematerial stammte von Patienten mit chronischer Hepatitis C und NASH, normales menschliches Lebergewebe aus hepatischen Metastasen-Resektaten.

Ergebnisse: JNK-Phosphorylierung war stark erhöht in BDL- und CCL4-behandelten Mauslebern, sowie in fibrotischen Patientenlebern im Vergleich zu Kontroll-Lebern. Die Confocal-Mikroskopie zeigte, dass die JNK-Phosphorylierung hauptsächlich in aktivierten HSC auftrat, jedoch nicht in parenchymatösen Zellen. Pharmakologische JNK-Inhibition mit SP600125 hatte keinen Effekt auf die Leberschädigung nach BDL oder CCL4, aber reduzierte signifikant die Fibrose und verhinderte in Maus-HSC die Aktivierung durch TGF-β, AngII und PDGF und in primären humanen HSC die TGF-β-induzierte Signaltransduktion und PDGF-abhängige Proliferation. JNK1ko-Mäuse entwickelten nach BDL weniger Fibrose als wt-Mäuse, während JNK2ko-Mäuse verstärkt Fibrose ausbildeten.

Schlussfolgerung: Die Untersuchung belegt eine wichtige Rolle für JNK in der HSC-Aktivierung und in der Leberfibrogenese und deuten auf JNK-Hemmung als neuen potentiell antifibrotischen Therapieansatz hin.