Das Adhäsionsmolekül L1CAM und seine Bedeutung in der Karzinogenese des Kolonkarzinoms

Einleitung: Das Kolonkarzinom entsteht in der Regel über gutartige Vorstufen (Adenome), wobei die Entwicklung zum malignen Tumor sowohl durch den Erwerb genetischer Mutationen als auch durch chronisch entzündliche Prozesse gefördert wird. Das Adhäsionsmolekül L1CAM konnte bereits in zahlreichen Tumoren so auch im Kolonkarzinom identifiziert und mit Chemoresistenz und Zellmigration assoziiert werden.

Ziel der Studie: Es wurde untersucht, ob L1CAM bereits in prämalignen Vorstufen detektierbar ist und wie es zur Hochregulation von L1CAM in intestinalen Epithelzellen (IEZ) kommt. Mit der Studie soll das Verständnis zur Rolle von L1CAM in der kolorektalen Karzinogenese vertieft werden, um daraus neue diagnostische/therapeutische Strategien abzuleiten.

Methodik: In 23 kolorektalen Adenomen wurde L1CAM immunhistochemisch detektiert. Mittels Real-time PCR und Western Blot wurde in der intestinalen Epithelzelllinie NCM-460 unter verschiedenen Stimulationsbedingungen die Expression von L1CAM sowie verschiedener Signalmediatoren untersucht. Die Apoptoserate wurde mittels Caspaseassay, die Zellmigration in einer modifizierten Boyden-Kammer bestimmt. Die funktionelle Abhängigkeit von L1CAM wurde durch Transfektion mittels L1CAM spezifischer siRNA bzw. von rekombinantem L1CAM geprüft.

Ergebnisse: In 15/23 Adenomschnitten konnten L1CAM exprimierende IEZ identifiziert werden. In NCM-460 Zellen führte die Stimulation mit proinflammatorischen Mediatoren wie IL-8, TNF-a, LPS oder NO bzw. mit TGF-b1 zu einer starken Hochregulation von L1CAM, was abhängig von der Aktivierung von JNK und Erk war. L1CAM exprimierende NCM-460 Zellen zeigten ein vermindertes apoptotisches Ansprechen gegenüber den Todesliganden TRAIL und TNF-a sowie gegenüber Irinotecan und wiesen eine gesteigerte Migrationsrate auf.

Schlussfolgerung: In Gegenwart von proinflammatorischen Mediatoren kommt es bereits in IEZ zur Hochregulation von L1CAM, was zu einer erhöhten Migrationsfähigkeit und Apoptoseresistenz dieser Zellen beiträgt. Basierend auf diesen Befunden lässt sich postulieren, dass L1CAM exprimierende IEZ, wie sie bereits in Adenomen zu finden sind, aufgrund des L1CAM vermittelten Apoptoseschutzes prädisponiert für die weitere maligne Transformation und somit Ausgangspunkt der Karzinogenese sind.