GRIA3– Target von CUX1 und Mediator der Proliferation und Apoptoseresistenz am Pankreaskarzinom

Einleitung: In Vorarbeiten konnten wir den Transkriptionsfaktor CUX1 als wichtigen Mediator der Tumorprogression an verschiedenen Karzinomen einschließlich des Pankreaskarzinoms beschreiben. Mittels Expressionsprofilanalyse wurden transkriptionelle Targets von CUX1 identifiziert.

Ziele: Identifizierung und Charakterisierung von CUX1-regulierten Mediatoren der Tumorprogression.

Methodik: Zur Identifizierung von funktionell für die Tumorprogression relevanten CUX1-Targetgenen führten wir Screens mittels RNA interference Library-Technologie durch. Die dabei identifizierten Gene wurden individuell durch Überexpression bzw. Knock-down Strategien auf ihre Regulation durch CUX1 und ihre Effekte auf Proliferation und Apoptoseresistenz von Pankreaskarzinomzellen sowie ihre Expression in Tumorgeweben hin überprüft.

Ergebnis: GRIA3 wurde als eines der CUX1-Targetgene mittels des RNAi Screens als funktionell relevant identifiziert. Knock-down durch RNAi führte zu einer signifikanten Reduktion der Proliferation und Anstieg der TRAIL- bzw. Chemotherapie-induzierten Apoptose, Überexpression stimulierte Proliferation und Apoptoseresistenz. Die Regulation von GRIA3 durch CUX1 konnte auf mRNA- und Proteinebene bestätigt werden. GRIA3 ist immunhistochemisch hoch in duktalen Tumorformationen in einer Serie von Pankreaskarzinomen exprimiert. Interessanterweise ist GRIA3 im ZNS als Untereinheit des ionotropen AMPA-ergen Glutamatrezeptors beschrieben. Experimente mit AMPA-ergen Stimulatoren und Inhibitoren legen einen Einfluss des AMPA-ergen Rezeptorsystems auf die Proliferation und Apoptoseresistenz von Pankreaskarzinomzellen nahe.

Schlussfolgerung: GRIA3 spielt als Target von CUX1 eine wichtige Rolle als Modulator der Tumorprogression am Pankreaskarzinom.