Z Gastroenterol 2009; 47 - P395
DOI: 10.1055/s-0029-1241640

Sensitivierung TRAIL-resistenter CD44-positiver Pankreaskarzinomzellen in Tumorspheroiden durch Cisplatin, Oxaliplatin oder Bortezomib

R Koschny 1, H Erdal 1, J Sykora 1, 2, P Schemmer 3, J Schmidt 3, H Walczak 4, W Stremmel 1, TM Ganten 1
  • 1Universität Heidelberg, Gastroenterologie, Heidelberg, Germany
  • 2DKFZ Heidelberg, Immungenetik, Heidelberg, Germany
  • 3Universität Heidelberg, Chirurgische Klinik, Heidelberg, Germany
  • 4Imperial College London, Tumorimmunologie, London, United Kingdom

Einleitung: Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch eine besondere Aggressivität und hohe Chemotherapieresistenz aus. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) induziert Apoptose in einer Vielzahl von Tumoren, aber nicht in normalem Gewebe. Im Gegensatz zu konventionellen Monolayerkulturen zeigen Tumorzellspheroide eine ausgeprägtere Chemotherapieresistenz und dienen als Modellsystem zur Anreicherung von Tumorstammzellen.

Ziel: Durch den kombinierten Einsatz von TRAIL und verschiedenen Chemotherapeutika soll eine Sensitivierung TRAIL-resistenter Tumorspheroide des Pankreaskarzinoms induziert und deren molekulare Grundlage untersucht werden.

Methoden: Aus verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien und primären Pankreaskarzinomen wurden Tumorspheroide gezüchtet und hinsichtlich ihrer Sensitivität gegenüber TRAIL und TRAIL-Kombinationstherapien mit Cisplatin, Oxaliplatin oder Bortezomib untersucht. Die Apoptoseinduktion wurde durchflusszytometrisch und immunhistochemisch gemessen. Für CD133, CD44, CD326 und die agonistischen TRAIL-Rezeptoren 1 (TRAIL-R1) und TRAIL-R2 wurde die Oberflächenexpression durchflusszytometrisch und immunhistochemisch analysiert. Western Blot-Analysen erfolgten zur Bestimmung intrazellulärer Veränderungen der Spheroidzellen unter sensitivierenden Bedingungen.

Ergebnisse: Durch eine Kombinationsbehandlung der Pankreaskarzinomspheroide mit Cisplatin, Oxaliplatin oder Bortezomib konnte eine Sensitivierung für TRAIL-induzierte Apoptose erreicht werden. Platinderivate zeigten hierbei den stärksten Synergismus mit TRAIL. Die Sensitivierung ging einher mit einer Hochregulation des proapoptotischen NOXA bei einer gleichzeitigen Herabregulation des antiapoptotischen XIAP und einer verminderten ERK-Phosphorylierung. CD44 erwies sich als Resistenzfaktor der Pankreaskarzinomzellen, der die Klonogenität der Tumorzellen fördert.

Schlussfolgerung: TRAIL-basierte Kombinationstherapien stellen einen vielversprechenden Ansatz zur Therapie des Pankreaskarzinoms dar. Das als Tumorstammzellmarker publizierte Adhäsionsmolekül CD44 stellt hierbei einen wesentlichen Resistenzfaktor dar. Zukünftige Arbeiten werden Interventionsmöglichkeiten mit dem CD44-Signalweg für eine TRAIL-Sensitivierung dieser Tumorzellen untersuchen.