Pioglitazon inhibiert das Zellwachstum der humanen kolorektalen Karzinom-Zelllinie HCT-116 über die Induktion eines G0/G1-Phase Zellzyklusarrest

Einleitung: Thiazolidinedione (TZDs) gehören zu der Gruppe oraler Antidiabetika, welche bei der Behandlung des Diabetes Typ 2 eingesetzt werden. TZDs vermitteln ihren Effekt über die Aktivierung des „peroxisome proliferator activated receptor-“ (PPAR-) γ. Über diesen Effekt hinaus konnte für TZDs ebenfalls eine Wachstumshemmung an verschiedenen Zelllinien gezeigt werden. Diese war entweder durch die Induktion von Apoptose oder/und einen Zellzyklusarrest bedingt. Die exakten Mechanismen, sind bislang nicht endgültig geklärt.

Methoden: Mittels MTT-, LDH-Assay und Durchflusszytometrie wurde der Effekt des PPAR-γ Liganden Pioglitazon und seines selektiven Antagonisten GW9662 auf das Wachstum der humanen kolorektalen Karzinom-Zelllinie HCT-116 untersucht. Die Expression von an Apoptose und Zellzyklus beteiligten Proteinen wurde mittels Western-Blot bestimmt.

Ergebnisse: Die Inkubation mit Pioglitazon führt zu einer Reduktion der Zellproliferation von HCT-116 Zellen. Dieser antiproliferative Effekt war begleitet von einer Erniedrigung der LDH-Aktivität in den Medium-Überständen. Nach Zugabe des selektiven PPAR-γ Antagonisten GW9662 konnten sowohl Zellwachstum als auch LDH-Aktivität normalisiert werden. Durchflusszytometrische Analysen zeigten eine lediglich geringgradig erhöhte Apoptoserate, wohingegen der Anteil der Zellen in der G₀/G₁-Phase des Zellzyklus unter Pioglitazon-Behandlung deutlich erhöht war. Auf Proteinebene zeigte sich eine Erniedrigung der am G₁/S-Übergang beteiligten Proteine cdk4, cyclin D₃ und p21^cip1/waf1. Pioglitazon hatte keinen Effekt auf die Proteinlevel der pro-apoptotischen Enzyme Caspase 3, 9, 10 und p53.

Schlussfolgerung: Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon seinen wachstumshemmenden Effekt auf HCT-116 Zellen über die Erniedrigung der Proteinexpression von cdk4, Cyclin D3 und p21^cip1/waf1 vermittelt, was einen G₀/G₁-Arrest zur Folge hat. Im Hinblick auf die Entwicklung neuer Strategien für die Behandlung von Karzinomen stellt somit die Aktivierung von PPAR-γüber TZDs oder noch effektivere Agonisten eine Erfolg versprechende Therapieoption dar.