Primär sklerosierende Cholangitis – Herausforderungen gemeinsam meistern

Einleitung

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch fibrosierende, entzündliche Erkrankung der intra- und extrahepatischen Gallenwege [1] [2]. Mit einer Prävalenz von 10 – 15 / 100 000 tritt sie etwas häufiger bei Männern als bei Frauen auf. Die Inzidenz der Erkrankung scheint zu steigen [3]. In 60 – 80 % der Fälle ist sie mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung assoziiert. Die PSC ist eine progrediente Erkrankung, die meist innerhalb von 10 – 20 Jahren zur Lebertransplantation oder zum Tod des Patienten führt [4]; dabei sind neben der biliären Zirrhose v. a. hepatobiliäre Karzinome und die Cholangiosepsis prognoselimitierend. Die einzige gesichert wirksame Therapie für Patienten im fortgeschrittenen Stadium ist die Lebertransplantation.

Pathogenese

Das Fehlen weiterer evidenzbasierter Therapieoptionen für Patienten mit PSC unterstreicht die Dringlichkeit, die Pathogenese der Erkrankung zu verstehen. Eine Reihe von experimentellen und klinischen Daten lassen vermuten, dass die PSC eine zumindest immunvermittelte Erkrankung der Leber ist [5]. Die aktuellen genetischen Assoziationsstudien bieten zusätzlich die Chance, neue pathogenetische Konzepte wie z. B. die Rolle von Gallensäurerezeptoren zu untersuchen [6] [7].

Diagnostik

Die Diagnostik der klassischen PSC stützt sich auf den Nachweis der typischen Strikturen und Dilatationen der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege, die sich in der endoskopisch retrograden Cholangiografie (ERC) oder Magnetresonanz-Cholangiografie (MRC) darstellen, und kann in ihrer differenzialdiagnostischen Abgrenzung von anderen chronischen Gallenwegserkrankungen durch die Histologie (Leberbiopsie) unterstützt werden. Die seltene Variante der prognostisch günstigeren „small duct PSC” kann nur histologisch diagnostiziert werden, ein Cholangiogramm ohne PSC-typische Veränderungen muss hierfür vorliegen. Die small duct PSC sollte v. a. über den zeitlichen Verlauf von Frühformen der large duct PSC abgegrenzt werden.

Überwachung

5 – 15 % der Patienten mit PSC entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung hepatobiliäre Karzinome, insbesondere Cholangiokarzinome. Diese werden v. a. im ersten Jahr nach Diagnosestellung der PSC diagnostiziert, während danach die jährliche Inzidenz von Cholangiokarzinomen vermutlich weniger als 1 % beträgt, sodass unklar ist, ob und in welchem Umfang die Patienten ein Überwachungsprogramm durchlaufen sollten. Bei PSC-Patienten mit Colitis ulcerosa ist auch das Risiko der Entwicklung eines Kolonkarzinoms erhöht (ca. 3 – 10 ×), sodass bei diesen Patienten eine jährliche Koloskopie ab Diagnosestellung empfohlen wird.

Therapie

Die PSC wird vielfach mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) in einer Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht therapiert, ohne dass hierfür ein positiver Effekt auf den Progress der Erkrankung gezeigt werden konnte. Der Stellenwert einer höher dosierten Therapie mit UDCA (20 – 25 mg/kg) ist weiterhin unklar. Kleinere Studien konnten einen potenziellen Nutzen der hoch dosierten Therapie auf den Verlauf der Erkrankung aufzeigen, der bisher jedoch in größeren Studien nicht bestätigt werden konnte. Die Therapie mit hoch dosiertem UDCA (28 – 30 mg/kg) ist obsolet, da eine placebokontrollierte US-amerikanische Studie zu diesem Thema aufgrund eines schlechteren Outcomes der UDCA-Gruppe vorzeitig beendet werden musste [8]. In der aktuellen Leitlinie der EASL wird daher keine spezifische Empfehlung zur generellen Therapie mit UDCA gegeben [1]. Die amerikanische Leitlinie rät sogar vom Einsatz von UDCA ab [2].

Patienten mit PSC entwickeln in bis zu 45 % hochgradige Strikturen der Gallenwege, sog. dominante Stenosen. Zumindest jede neu aufgetretene, dominante Stenose sollte bürstenzytologisch und/oder histologisch untersucht werden. Die Sensitivität und Spezifität der Untersuchung muss jedoch weiter erhöht werden; neuere Techniken wie die FISH-Analyse oder Proteomanalysen aus Galleflüssigkeit werden – ebenso wie verbesserte endoskopische Techniken – in Zukunft die Diagnostik möglicherweise verbessern. Der Stellenwert und die Bedeutung der endoskopischen Therapie dieser Stenosen wurden bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht. Publizierte Studien deuten auf einen möglichen Nutzen der Dilatationsbehandlung dominanter Stenosen hin [9]. Aufgrund der möglichen pathogenetischen Rolle einer bakteriellen Besiedelung der Gallenwege sollte die ERC in jedem Fall unter antibiotischem Schutz erfolgen, die Indikation zur ERC streng gestellt und längere Stenteinlagen wenn möglich vermieden werden.

Lebertransplantation

Aufgrund des Risikos der Karzinomentstehung auf der einen Seite und der recht hohen Rezidivrate der PSC auf der anderen Seite ist der optimale Zeitpunkt zur Lebertransplantation nicht einfach zu bestimmen. Das gegenwärtige MELD-basierte Allokationssystem bildet die PSC-spezifischen Risikofaktoren nur unzureichend ab. Die 5-Jahres-Überlebensraten nach Transplantation sind mit ca. 80 – 85 % überdurchschnittlich gut. Ein Rezidiv der Grunderkrankung im Transplantat kann in bis zu 20 – 30 % der Fälle auftreten, was zu einer erhöhten Rate an Transplantatverlusten zu führen scheint. Die Auswirkung des Rezidivs auf die Langzeitprognose der Patienten ist derzeit unklar.

Literatur

• 1 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.  J Hepatol. 2009;  51 237-267
• 2 Chapman R, Fevery J, Kalloo A et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis.  Hepatology. 2010;  51 660-678
• 3 Lindkvist B, Benito Valle de M, Gullberg B et al. Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a defined adult population in Sweden.  Hepatology. 2010;  52 571-577
• 4 Tischendorf J J, Hecker H, Kruger M et al. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study.  Am J Gastroenterol. 2007;  102 107-114
• 5 Karlsen T H, Schrumpf E, Boberg K M. Update on primary sclerosing cholangitis.  Dig Liver Dis. 2010;  42 390-400
• 6 Karlsen T H, Franke A, Melum E et al. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis.  Gastroenterology. 2010;  138 1102-1111
• 7 Hov J R, Keitel V, Laerdahl J K et al. Mutational characterization of the bile acid receptor TGR5 in primary sclerosing cholangitis.  PLoS One. 2010;  5 e12403
• 8 Lindor K D, Kowdley K V, Luketic V A et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis.  Hepatology. 2009;  50 808-814
• 9 Gotthardt D N, Rudolph G, Kloters-Plachky P et al. Endoscopic dilation of dominant stenoses in primary sclerosing cholangitis: outcome after long-term treatment.  Gastrointest Endosc. 2010;  71 527-534