Wechselwirkung zwischen Johanniskraut und »Pille«: Kommentar zur Interpretation der Johanniskraut-Interaktionsstudie durch Prof. Volker Schulz

Prof. Schulz diskutiert in seinem Kommentar ([1]) die Daten der kürzlich publizierten Johanniskraut-Interaktionsstudie von Will-Shahab et al. ([2]), in der die Wechselwirkung zwischen dem hyperforinarmen Hypericum-Extrakt Ze 117 und einer »Mikropille« (Lovelle®, Ethinlyestradiol und Desogestrel) untersucht wurde. Er kritisiert Unklarheiten in der Datenpräsentation (Vertauschung von Werten der Kontroll- und Hypericumgruppe) in dieser Studie und vergleicht die Studienergebnisse mit anderen Studien, in denen jeweils ein hyperforinreicher Hypericum-Extrakt hinsichtlich der Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva untersucht wurde ([3]–[5]). Aufgrund von Unklarheiten in der Datenpräsentation in der Studie von Will-Shahab et al. und ausgewählten Pharmakokinetik-Daten der anderen Studien ([3]–[5]) schließt Prof. Schulz, dass kein geringeres Interaktionspotenzial des hyperforinarmen Hypericum-Extraktes verglichen mit hyperforinreichen Johanniskraut-Präparaten abgeleitet werden kann.

In der Tat hatte die Arbeit von Will-Shahab et al. die oben beschriebenen Fehler in der Datenpräsentation. Diese sind aber von den Autoren bereits im Mai 2009 in einem Erratum in demselben Journal adressiert worden ([6]). Unstrittig ist, dass die Autoren keine verminderten, sondern sogar leicht erhöhte Blutkonzentrationen der Kontrazeptiva-Inhaltsstoffe/-Metabolite beobachtet haben.

Andererseits stellt Prof. Schulz meine eigene Studie [Pfrunder et al. ([5])] so dar, als hätte sie keine Interaktionen zwischen dem hyperforinreichem Hypericum-Extrakt LI160 und der »Pille« gefunden. Diese Darstellung ist grob sinnentstellend: Prof. Schulz hat zwar korrekt wiedergegeben, dass wir keine Interaktion für Ethinylestradiol gesehen haben. Er hat aber unterschlagen, dass wir im Gegensatz dazu einen signifikanten (p < 0,001) und relevanten Abfall (–47,9% !) der 3-Ketodesogestrel-Bioverfügbarkeit beobachtet haben. Dieser Abfall war verknüpft mit einer verminderten kontrazeptiven Wirkung in Form einer erhöhten Rate an Durchbruchsblutungen von 6/17 Frauen (Kontrolle) zu 15/17 Frauen (Hypericum), einer mit transvaginalem Ultraschall bestätigten verstärkten uterinen Follikel-Entwicklung (> 12 mm) bei einer Frau in der Kontroll- und bei 3 Frauen in der Hypericum-Gruppe sowie einer partiellen Disinhibition der mittleren endogenen Estradiol-Konzentrationen am Tag 11 des Zyklus: 46 pmol/l (Kontrolle) und 151 pmol/l (Hypericum).

Hall et al. ([3]) konnten ebenfalls für einen hyperforinreichen Extrakt einen signifikanten Effekt auf die Ethinylestradiol-Kinetik zeigen, z.B. eine signifikant (p = 0,023) verminderte Halbwertszeit von 23,4 (Kontrolle) auf 12,2 h (Hypericum). Auch in dieser Studie erhöhte sich die Rate der Durchbruchsblutungen (von 2/12 Frauen [Kontrolle] auf 7/12 Frauen [Hypericum]).

Murphy et al. ([4]) konnten schließlich mit einem hyperforinreichen Extrakt eine signifikante Verminderung der Bioverfügbarkeit von Norethidron (von 113,3 [Kontrolle] auf 98,9 ng h/ml [Hypericum]; p = 0,021) und Ethinylestradiol (von 994 [Kontrolle] auf 854 pg•h/ml [Hypericum]; p = 0,013) zeigen. Auch in dieser Studie führte die Behandlung mit dem hyperforinreichen Extrakt zu signifikanten Steigerungen der Durchbruchsblutungen (von 3/16 Frauen (Kontrolle) auf 8/16 Frauen (Hypericum), p < 0,05). Weiter konnten die Autoren aufgrund von diversen Hormonbestimmungen und Untersuchungen mit transvaginalem Ultraschall eine erhöhte Rate an wahrscheinlichen Ovulationen (von 1/16 Frauen [Kontrolle] zu 6/16 Frauen [Hypericum]) schätzen.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass konsistent alle Studien mit hyperforinreichen Extrakten ([3]–[5]) unabhängig von unterschiedlichen Auswertungsmethoden signifikante Verminderungen in einem oder beiden Kontrazeptiva-Inhaltsstoffen aufweisen. Konsistent dazu ist ebenfalls, dass sich in diesen Studien zusätzlich Zeichen einer verminderten kontrazeptiven Wirkung nachweisen ließen. Im Gegensatz dazu zeigte die Studie Will-Shahab et al. ([2]) mit dem hyperforinarmen Extrakt keine Verminderung der Plasma-Spiegel der Kontrazeptiva-Inhaltsstoffe bzw. ihres Metaboliten (3-Ketodesgestrel) sowie der Sexualhormone (FSH, LH, und SHBH) und keine erhöhte Rate an Durchbruchsblutungen.

Es ist literaturbekannt, dass Hyperforin ein sehr starker Induktor von Enzymen des Cytochrom-P450-Systems ist. Dies kann meiner Meinung nach neben den oben beschriebenen pharmakokinetischen und klinischen Beobachtungen eine mechanistische Untermauerung der These eines verminderten Interaktionspotenzials von hyperforinarmen Hypericum-Extrakten darstellen. Aus diesem Grunde erscheint mir die Konklusion von Prof. Schulz nicht nachvollziehbar.

Literatur

• r1 Schulz V.. Wechselwirkung zwischen Johanniskraut und »Pille«: Kinetik-Studie mit einem hyperforinarmen Extrakt durch kontroverse Daten entwertet?.  Z Phytother. 2010;  31 90-91
• r2 Will-Shahab L, Bauer S, Kunter U, Roots I, Brattstrom A.. St John's wort extract (Ze 117) does not alter the pharmacokinetics of a low-dose oral contraceptive.  Eur J Clin Pharmacol. 2009;  65 287-294
• r3 Hall SD, Wang Z, Huang SM. , et al. The interaction between St John's wort and an oral contraceptive.  Clin Pharmacol Ther. 2003;  74 525-535
• r4 Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL.. Interaction of St. John's Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding.  Contraception. 2005;  71 402-408
• r5 Pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, Haschke M, Bitzer J, Drewe J.. Interaction of St John's wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial.  Br J Clin Pharmacol. 2003;  56 683-690
• r6 Will-Shahab L, Bauer S, Kunter U, Roots I, Brattström A.. St John's wort extract (Ze 117) does not alter the pharmacokinetics of a low-dose oral contraceptive.  Erratum. Eur J Clin Pharmacol. 2009;  65 541

Weitere Literatur

• r7 Mannel M.. Drug interactions with St John's wort: Mechanisms and clinical implications.  Drug Safety. 2004;  27 773-797

Online

http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1247664