Z Gastroenterol 2010; 48 - G2
DOI: 10.1055/s-0030-1267701

GSK3-β ist ein Modulator inflammatorischer und fibrotischer Prozesse in primären humanen Kolonfibroblasten

R Mayr 1, I Fink 1, J Schölmerich 1, W Falk 1, F Obermeier 1, C Hofmann 1
  • 1Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg

Glykogen Synthase Kinase 3-β (GSK3-β) ist ein Regulator der Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signaltransduktion. Vorarbeiten zeigen, dass die Blockierung von GSK3-β mittels LiCl überschießende TLR-vermittelte Immunantworten intestinaler Immunzellen auf bakterielle Bestandteile hemmt. Die Rolle von GSK3-β für Entzündungsprozesse in mesenchymalen Zellen ist bisher unklar. Untersucht wurde der Effekt der GSK3-β-Blockierung auf die Funktion von Kolon Lamina propria Fibroblasten (CLPF) aus Gewebe von Kontrollpatienten und Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED).

CLPF wurden aus Biopsien isoliert. Die GSK3-β-Phosphorylierung wurde mittels Western Blot bestimmt. Die Stimulation von CLPF erfolgte für 24h mit LPS, TNF oder TGF-β in An- oder Abwesenheit von LiCl (10 mM). IL-6- und IL-8-Konzentrationen in den Überständen wurden mittels ELISA, mRNA Mengen von Collagen 1, Collagen 3 und „connective tissue growth factor“ (CTGF) mittels real-time PCR quantifiziert.

CED- und Kontroll-CLPF wiesen ähnlich hohe Mengen an pGSK3-β auf. Die in vitro LiCl-Behandlung erhöhte die GSK3-β-Phosphorylierung, was auf eine effektive Hemmung des Enzyms hindeutet. Die Blockierung von GSK3-β führte zu einer signifikanten Reduktion der basalen (p<0,02) und induzierten (p<0,01) IL-6-Produktion; die IL-8-Sekretion wurde durch LiCl nicht beeinflusst. Die TGF-β-Stimulation führte zur gesteigerten Expression profibrotischer Gene (COL1A1, COL3A1, CTGF) in Kontroll- und CED-CLPF. Nach GSK3-β-Hemmung waren die basale und die induzierte CTGF-Expression signifikant reduziert (p<0,01). TGF-β-induzierte Collagen mRNA Mengen waren nach LiCl-Behandlung ebenfalls reduziert.

Die Hemmung von GSK3-β zeigt anti-inflammatorische und anti-fibrotische Effekte auf CLPF aus Kontroll und CED-Gewebe. GSK3-β scheint daher nicht nur ein zentraler Regulator TLR-vermittelter Immunantworten in intestinalen Immunzellen zu sein, sondern auch bestimmte entzündliche und fibrotische Prozesse in CLPF zu modulieren.