NPY-vermittelte Korrektur der portalen Hypertension und des hyperdynamen Zirkulationsyndroms in einem experimentellen Zirrhose-Modell

Hintergrund und Ziel: Die bei Leberzirrhose auftretende splanchnische arterielle Vasodilatation ist der pathogenetische Auslöser für die Entwicklung eines hyperdynamen Zirkulationssyndroms (HZS) und trägt über eine Steigerung des portalvenösen Einstroms maßgeblich zur Progression der portalen Hypertension bei. Die Bedeutung von Neuropeptid Y (NPY) in diesem Krankheitsszenario wurde bisher nicht untersucht. Diesbezüglich untersuchten wir, ob NPY geeignet ist der portalen Hypertension sowie dem HZS entgegenzuwirken.

Methoden: Unter in-vivo Bedingungen erhoben wir hämodynamische Parameter von Kontrollratten sowie von Ratten mit CCL₄-induzierter Leberzirrhose, vor und nach kumulativer Applikation von NPY.

Wir führten zudem eine In-vitro Perfusion des mesenterialen Gefäßbettes durch und untersuchten damit den Effekt von NPY (50nM) sowohl hinsichtlich einer α₁-adrenerg vermittelten Vasokonstriktion als auch einer eNOS-induzierten Vasodilatation. Die mesenteriale Proteinexpression der RhoA-GTPase, der Rho-Kinase (ROCK) sowie der eNOS wurde mittels Western-Blot analysiert. Die Aktivität der ROCK wurde über die Phosphorylierung von Myosin bestimmt.

Ergebnisse: In-vivo induzierte NPY bei Ratten mit Leberzirrhose einen ausgeprägten portal-hypotensiven Effekt, reduzierte das Herzzeitvolumen und normalisierte den systemischen Gefäßwiderstand. Bei gesunden Tieren konnten diese Effekte nicht beobachtet werden. Die Abnahme des portal-venösen Blutflusses war bei zirrhotischen in Vergleich zu gesunden Ratten deutlicher ausgeprägt.

In-Vitro korrigierte NPY bei portal-hypertensiven Tieren die vaskuläre Hypokontraktilität der splanchnischen Widerstandsgefäße, was mit einer Hochregulation der RhoA/ROCK – Signaltransduktion vergesellschaftet war. Assoziiert mit einer deutlichen Abnahme der eNOS-Expression und – Aktivierung inhibierte NPY zudem die mesenteriale eNOS-vermittelte Vasodilatation.

Schlussfolgerungen: NPY vermittelt portal hypotensive Effekte und verbessert die hyperdyname Zirkulation bei Ratten mit Leberzirrhose. Dieser Effekt ist vermutlich auf die verstärkte splanchnische Vasokonstriktion und assoziierte Abnahme des splanchnischen Blutflusses infolge der downregulation der eNOS sowie der Hochregulation der RhoA/ROCK – Signaltransduktion, zurückzuführen. Die beschriebenen Effekte machen NPY zum potenziellen therapeutischen Agens für den Einsatz bei portaler Hypertension.