Z Gastroenterol 2011; 49 - P1_20
DOI: 10.1055/s-0030-1269470

Die hepatische antibakterielle Antwort nach cholestatischer Leberschädigung ist durch gp130 und c-Met-abhängige Mechanismen reguliert

A Giebeler 1, LO Brandenburg 2, M Kaldenbach 3, C Birchmeier 4, C Trautwein 1, K Streetz 1
  • 1Medizinische Klinik III Universitätsklinikum Aachen, Aachen
  • 2Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen, Aachen
  • 3Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen, Aachen
  • 4Max-Delbrück-Center für Molekulare Medizin, Berlin

Hintergrund: HGF/c-Met und IL-6/gp130 sind wichtige Mediatoren der Zytoprotektion und Leberregeneration. Ihre genaue Rolle bei der Regulation der hepatischen Immunität gegenüber Pathogenen ist bislang jedoch nicht klar definiert. Material und Methoden: Hepatozyten spezifische (Δhepa) konditionale Knockout-Mäuse (Cre-loxP system) für c-Met, gp130 and c-Met/gp130 wurden nach Gallengangsligatur (GGL) und LPS-Stimulation untersucht.

Ergebnisse: Gp130Δhepa und c-Met/gp130Δhepa Mäuse zeigten nach GGL eine auffällig hohe Mortalität, die mit einer signifikant erhöhten bakteriellen Kontamination der Leber und des Blutes assoziiert war. Neben der Beeinflussung der Akut-Phase-Reaktion konnte eine spezifische Regulation von LPS-binding protein (LBP) (gp130-abhängig) und seines Ko-Rezeptors CD14 (c-Met-abhängig) gefunden werden. Die GGL-induzierte Aktivierung des nachgeschalteten TLR4-Signalwegs ist durch die fehlende gp130-abhängige Expression des Adaptermoleküls MyD88 und eine fehlende Aktivierung nachfolgender Kinasen (IRAK4) und Adaptermolekülen (Traf6) inhibiert. Demgegenüber zeigte sich die TNF-α abhängige Aktivierung von p38MAPK und NFkB bei gp130/c-Met Defizienz verstärkt. Im Rahmen der antibakteriellen Antwort werden zudem von Neutrophilen und Hepatozyten antimikrobielle Peptide sezerniert. Cathelicidin-related antimicrobial peptide (Cramp) zeigte nach GGL eine verstärkte hepatische Aktivierung, die in Abhängigkeit zur bakteriellen Infektion und der Aktivierung des TNF-α Signalweges steht.

Schlussfolgerung: Gp130 und c-Met spielen eine wichtige Rolle sowohl bei der Induktion, als auch der Regulation der antibakteriellen Antwort. Sie steuern differentiell die Pathogenerkennung (LBP, CD14) und sind an der Regulation der angeborenen Immunität via TLR4 und der Produktion von antimikrobiellen Peptiden beteiligt. Als Folge der Deregulation der Pathogenerkennung und der fehlenden Akut-Phase-Reaktion kann es so zum Auftreten einer septischen Cholestase kommen.

Cramp - Sepsis - c-Met - gp130 - knockout-Mäuse