Pathologische Rolle von Fibrozyten in murinen Fibrose Modellen (sklerosierende Cholangitis, HBV, CCl4, TAA)

Einleitung: CD34⁺ Fibrozyten sind Mediatoren der hepatischen Fibrogenese im Abcb4^-/--Maus Modell der sklerosierenden Cholangitis¹. Darüber hinaus wurden Fibrozyten im Gallengangsligatur-Modell für obstruktive biliäre Erkrankungen identifiziert². Das Ziel der vorliegenden Studie war die Charakterisierung von CD34⁺ Fibrozyten in vier Maus Modellen der Leberfibrose: sklerosierende Cholangitis Abcb4^-/-; Hepatitis B: Alb1-HBV; chronische toxische Fibroseinduktion: CCl₄ (i.p.) und TAA (oral). Methoden: Für die knockout und transgenen Modelle wurden die Lebern von 4 und 9 Wochen alten Abcb4^-/- Mäusen sowie 26 und 52 Wochen alten Alb1-HBV Mäusen untersucht. Für die toxischen Modelle wurde zwei Gruppen von Mäusen über 12 und 16 Wochen 0,2g/l TAA über das Trinkwasser und zwei anderen Gruppen 0,8ml/kg CCl₄ 2x pro Woche über 1 bzw. 4 Wochen i.p. appliziert. Die Gesamt Kollagen-Expression wurde per Hydroxyprolin-Assay untersucht. Die Gen- und Protein-Regulation Fibrose- und Fibrozyten-spezifischer Marker wurde per real-time PCR, Western Blot und immunhistologisch analysiert. Ergebnisse: Es wurden ein akuter Zeitpunkt mit beginnender Pathogenese und ein chronischer Zeitpunkt mit signifikanter hepatischer Fibrose analysiert. Eine vermehrte Infiltration von Fibrozyten in die chronisch geschädigte Leber wurde neben dem Abcb4^-/--Modell auch im TAA-Modell beobachtet, nicht aber nach CCl₄ und im HBV Modell. Der Schlüssel-Chemokinrezeptor CXCR4 kann im Abcb4^-/-- und im TAA-Modell auf CD34⁺-Fibrozyten visualisiert werden. Schlussfolgerungen: 1. Fibrozyten sind an der hepatischen Fibrogenese im Abcb4^-/-- und TAA-Modell beteiligt. 2. Unsere Ergebnisse belegen eine SDF-1/CXCR4-abhängige Mobilisierung und hepatische Infiltration der Fibrozyten. 3. Ursachen und Mechanismen für eine unterschiedliche Beteiligung von Fibrozyten bei spezifischen Modellen der hepatischen Fibrogenese sind in zukünftigen Studien zu klären.

Literatur:

References1. Roderfeld M, Rath T, Voswinckel R, Dierkes C, Dietrich H, Zahner D, Graf J, Roeb E. Bone marrow transplantation demonstrates medullar origin of CD34+ fibrocytes and ameliorates hepatic fibrosis in Abcb4-/--mice. Hepatology 2010;51:267-276.2. Kisseleva T, Uchinami H, Feirt N, Quintana-Bustamante O, Segovia JC, Schwabe RF, Brenner DA Bone marrow-derived fibrocytes participate in pathogenesis of liver fibrosis Journal of Hepatology 45 (2006) 429–438.

Fibrozyten - Fibrose - Mausmodell - CXCR4 SDF-1