Z Gastroenterol 2011; 49 - P1_47
DOI: 10.1055/s-0030-1269497

Deletion von c-FLIP in Hepatozyten potenziert die Tetrachlorkohlenstoff (CCl4)-induzierte Leberschädigung und Fibrose

J Schattenberg 1, M Nagel 2, T Longerich 3, A Kreft 4, YW He 5, PR Galle 2, P Schirmacher 3, M Schuchmann 2
  • 1I. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mainz, Mainz
  • 2I. Medizinische Klinik, Universität Mainz, Mainz
  • 3Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
  • 4Institut für Pathologie, Mainz
  • 5Department of Immunology, Durham, USA

Einleitung: Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entstehung der Leberfibrose beitragen sind nur unvollständig verstanden. Das zelluläre Protein Fas-like inhibitory protein (c-FLIP) verhindert die Aktivierung von Caspase 8 durch Apoptose Signalwege und die Deletion von c-FLIP in Hepatozyten verstärkt die Leberschädigung durch Hepatotoxine.

Methoden: Um die Bedeutung von c-FLIP bei der Entstehung der Leberfibrose zu untersuchen, wurde c-FLIP Leber-spezifisch unter Verwendung der Cre-Rekombinase deletiert. Leberschädigung wurden in Wildtyp (wt) und FLIP-/- Mäuse mit Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) nach kurzzeitiger (48h) oder langfristiger Behandlung (bis zu 12 Wochen) verursacht.

Ergebnisse: Bei der akuten Schädigung mit CCl4 zeigte der wt nach 24 Stunden im Mittel eine ALT von 2865 U/l, wohingegen bei FLIP-/- Mäusen die ALT 2,5-fach höher war (ALT: 2865±425 vs. 7540±2804 wt vs. FLIP-/-, p=0.05). Auch nach8-wöchiger Behandlung zeigten die FLIP-/- Mäuse im Vergleich zum wt signifikant höhere Serumtransaminasen (8 Wochen ALT: 3317±690 vs. 4914±709, wt vs. FLIP-/-). Die histologische Auswertung ergab mehr Nekroseareale und signifikant mehr Fibrose bei den FLIP-/- Mäusen im Vergleich zum wt. Mittels RT-PCR und Western Blot wurden TIMP1, alphaSMA und Collagen-1und weitere regulatorische Proteine gemessen. Es zeigte sich eine starke Induktion von Collagen1, alphaSMA und Bak nach 8-wöchiger Behandlung mit CCl4. In FLIP-/- Mäusen kam es im Vergleich zum wt zu einer signifikant höheren Transkription von Collagen-1. Die Induktion des anti-fibrotischen Proteins TIMP-1 durch CCl4 war bei den Mäusen vergleichbar abgeschwächt.

Zusammenfassung: Die Deletion von c-FLIP in Hepatozyten die CCl4-induzierte Leberschädigung. Durch die Reduktion fibro-protektiver Mechanismen kommt es dann zu einer vermehrten Fibrogenese. Diese Ergebnisse betonen die Bedeutung der Leberzellschädigung im Zusammenhang mit der CCl4-induzierten Fibrogenese.

Apoptose - CCL4 - FLIP - Fibrose