Verlust von Keratin 19 prädisponiert zur Entwicklung einer cholestatischen Erkrankung

Einleitung: Keratine (K) sind klassische zytoprotektive Proteine und Mutationen in zahlreichen Keratingenen prädisponieren zu multiplen humanen Erkrankungen. Die pathogenetische Signifikanz von K19-Varianten ist weitgehend unerforscht, jedoch wurde eine Häufung von K19-Varianten bei Patienten mit Primärer biliärer Zirrhose (PBC) beobachtet. Ziele: Um die Bedeutung von K19 im Gallengangssystem zu untersuchen, wurden K19-Knockouts mit 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-Dihydrocollidin (DDC) 4 Wochen lang gefüttert, welches ein Model der sklerosierenden Cholangitis und biliären Fibrose darstellt. Methodik: Die Leberschädigung wurde bei den behandelten Mäusen mittels Leberenzymen sowie morphometrischer Analyse beurteilt. Die Leberfibroseentwicklung wurde mittels Real Time RT-PCR und Siriusrot-Färbung analysiert. Die mit K19-Verlust assoziierten Änderungen der Genexpression wurden mittels einer cDNA-Microarray-Analyse untersucht. Ergebnisse: DDC-Fütterung führte in K19 Knockouts (verglichen mit Wildtypen) zu (i) ausgeprägterem Gewichtsverlust; (ii) erhöhten Cholestase-Parametern (Bilirubin, ALP) sowie (iii) erhöhten Gallensäurespiegeln im Serum. DDC-gefütterte K19-Knockouts wiesen erniedrigte Spiegel von mehreren Gallensäuretransportergenen einschließlich CFTR auf. Dagegen war die DDC-induzierte Fibroseentwicklung in beiden Mauslinien vergleichbar. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten auf eine bilioprotektive Funktion von K19 hin und legen eine pathogenetische Signifikanz von K19-Varianten bei cholestatischen Erkrankungen nahe.

Cholestase - DDC - Keratin 19 - transgene Maus