Z Gastroenterol 2011; 49 - P2_33
DOI: 10.1055/s-0030-1269550

Verstärkung hepatischer Insulinresistenz und Steatose durch PGE2-vermittelte Bildung von Oncostatin M

J Henkel 1, S Elz 1, D Gärtner 1, A Schraplau 1, N Schanze 1, GP Püschel 1
  • 1Institut für Ernährungswissenschaft, Biochemie der Ernährung, Universität Potsdam, Potsdam-Rehbrücke

Einleitung: Hepatische Insulinresistenz führt zu Hyperglycämie im Metabolischen Syndrom, das in den Typ II Diabetes mündet. Als eine Ursache wird die chronische Entzündung angesehen, die beide Erkrankungen begleitet und die Spiegel von Cytokinen und Cyclooxygenase-Produkten wie Prostaglandin E2 (PGE2) lokal und systemisch erhöht. In vorangegangenen Untersuchungen verminderte PGE2 die Insulin-stimulierte Glucoseverwertung in Hepatozyten durch Hemmung der Insulinsignalkette auf Ebene der Insulinrezeptorsubstrate (Henkel et al., 2009). In dieser Studie sollte untersucht werden, ob PGE2 die Cytokinproduktion von Kupfferzellen modulierte und so auch indirekt die Insulinsignalkette in Hepatozyten beeinflusste. Methoden: Kupfferzellen der Ratte wurden für 6h mit PGE2 inkubiert. Primäre Hepatozyten der Ratte wurden 5,5h mit OSM und/oder PGE2 vorbehandelt und anschließend mit Insulin stimuliert. Die Genexpression wurde durch qPCR und die Proteinphosphorylierung im Westernblot mit phosphospezifischen Antikörpern bestimmt. Ergebnisse: PGE2 stimulierte die Bildung von Oncostatin M (OSM) in Kupfferzellen. OSM selbst hemmte synergistisch mit PGE2 in Hepatozyten die Insulin-stimulierte Akt-Phosphorylierung und nachgeschaltet die Induktion der Glucokinase, indem es über eine STAT3-Phosphorylierung die Expression von SOCS3 stimulierte und so die Insulinrezeptor-Signalkette zu Akt unterbrach. Außerdem verminderte OSM die hepatische Lipidverwertung, indem es synergistisch mit PGE2 die Expression wichtiger Enzyme der β-Oxidation und VLDL-Bildung (very low density lipoprotein) reduzierte. Diskussion: Das von Kupfferzellen freigesetzte PGE2 könnte direkt und indirekt durch autokrine Stimulation der OSM-Bildung die Insulin-stimulierte Glucoseverwertung in Hepatozyten hemmen und die Akkumulation von Lipiden steigern. PGE2 könnte daher entscheidend zur Förderung von hepatischer Insulinresistenz und Steatose sowie zur Ausbildung von NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) beitragen.

Literatur:

Henkel et al. (2009). Aggravation by prostaglandin E2 of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. Hepatology 50 (3): 781-790.