Der Hedgehog Signalweg als neuer Master-Regulator des Lipidmetabolismus in Hepatocyten: Implikationen für die hepatische Steatose

Hintergrund: Der Hedgehog Signalweg (Hh) ist, ähnlich wie der Wnt/ß-Catenin Signalweg, für die Embryonalentwicklung und Gewebsdifferenzierung unabdingbar. Funktionen im adulten Gewebe, speziell in der Leber, konnten bis dato für das ß-Cateinin-Signaling beim Stickstoff- und Glucosemetabolismus gezeigt werden (1,2). Da der Hh Signalweg evolutionär konserviert eng mit der Kontrolle des Körperfetts verbunden ist (3,4), haben wir versucht, den Einfluss des Hh Signalwegs auf den Lipidmetabolismus in der adulten Leber aufzuklären. Methoden: Ein konditionales, hepatozyten-spezifisches Knockout Mausmodell für Smoothened (Smo) wurde generiert. Nach Aktivierung der Cre-Rekombinase in 8 Wochen alten Mäusen durch Doxycyclin konnte ein vollständiger KO von Smo erzielt werden (Smo-KO Maus). Nicht aktivierte Geschwister dienten als Kontrollen (WT). Veränderungen im Lipidstoffwechsel wurden mittels „Genearrays“, RT-PCR, Gli siRNA und Immunhistochemie untersucht. Ergebnisse: Smo-KO führte nach wenigen Tagen zu einer macrovesiculären Steatose in der Leber. Gleichzeitig verloren die Tiere in 35 T ca. 25% des Körpergewichts. Ursache der Steatose ist eine Absenkung der Transkriptionsfaktoren (TF) Gli1 und Gli3. Insbesondere der Verlust von Gli3 führt zur verstärkten Expression von zentralen TFs der Lipogenese, z.B. Ppar-α, Ppar-γ und Srebp1. Die resultierende Steigerung von Schlüsselenzymen der Lipogenese konnte auf mRNA und Protein-Ebene gezeigt werden. Im Falle der FAS veränderte sich auch die Zonierung. Kultivierte Smo-KO Hepatocyten zeigten eine gesteigerte Synthese von freien Fettsäuren und Triglyceriden, besonders unter hoher Glucose. Obwohl VLDL gesteigert war, kam es zur massiven Akkumulation von Triglyceriden in der Leber. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass der Hh Signalweg in der adulten Leber ein Netzwerk der wichtigsten lipogenetischen TFs und Enzyme kontrolliert. Störungen führen unabhängig von nutritiven Einflüssen zu einer hepatischen Steatose.

Literatur:

1. Gebhardt & Hovhannisyan, Dev. Dyn. 239,45-55 (2010).2. P. Chafey et al., Proteomics 9, 3889-3900 (2009).3. Sue et al., Cell Metabol. 3, 25-34 (2006).4. Pospisillik et al., Cell 140, 148-160 (2010).