HGF/c-Met und NEMO stellen wichtige Determinanten der Zellselektion im Hepatozytentransplantationsmodell dar

Hintergrund: Die geringe verfügbare Zahl an Spenderorganen zur Durchführung einer Lebertransplantation macht die Einführung neuer therapeutischer Alternativen, wie z.B. die Leberzelltransplantation attraktiv. Unser Ziel ist es ein Zellselektionssystem zu etablieren und Mechanismen der Leberrepopulation zu studieren, um die Verwendbarkeit von Spenderzellen zu steigern. Methoden: Unter Verwendung eines Mausmodels zur Hepatozytentransplantation wurden verschiedene physikalische (Knochenmarkstransplantation (KMT), partielle Hepatektomie (PH)) und genetische (konditionaler Knockout von c-Met, NEMO) Konditionierungen der Empfängertiere verglichen. Ergebnisse: Bereits eine einfache Konditionierung der Empfängertiere mittels KMT bewirkt eine Steigerung der Repopulationsrate. Unsere aktuellen Ergebnisse zeigen, dass die Verwendung c-Met defizienter Empfängermäuse eine signifikante Erhöhung (ca 10x) der Repopulationsrate durch transplantierte Hepatozyten bedingt. Unter der Kombination einer KMT, PH und Retrorsine zeigen c-Met konditionale Knockoutmäuse eine bis zu 100x-fach gesteigerte Repopulation nach 12 Wochen. Eine Alternative zur genetischen Manipulation von Empfängermäusen stellt die Verwendung konditionaler NEMO-Knockoutmäuse dar. Hier kommt es in Kombination mit KMT zu einer bis 80-fachen Vermehrung der Menge an transplantierten Zellen. Histochemische und molekularbiologische Analysen zeigten eine Verschiebung der Hepatozytenproliferations/Apoptoseratio als ursächlich verantwortlich. Weitere aktuell durchgeführte Analysen mittels Microdissektion transplantierter Zellen sollen Aufschluss über spezifische Regulationsmechanismen geben. Schlussfolgerung: Durch Verwendung variabler Konditionierungsmethoden lässt sich im dargestellten Mausmodell eine in vivo Selektion transplantierter Hepatozyten erreichen. HGF/c-Met und NEMO-abhängige Mechanismen stellen wichtige Determinanten und damit potentielle therapeutische Ansatzpunkte zur Steigerung der Zellrepopulation dar.

Hepatozytentransplantaion - Knochenmarkstransplantation - Knockout-Mäuse - NEMO - c-Met - partielle Hepatektomie