Die IL-6 Transsignalling abhängige Aktivierung von Stat3/Socs3 bestimmt die Progression von PanIN-Läsionen zum Pankreaskarzinom: genetisch basierte in vivo Analysen zur Validierung eines neuen Targets

M Lesina; MU Kurkowski; K Ludes; S Rose-John; M Treiber; G Klöppel; A Yoshimura; W Reindl; B Sipos; S Akira; RM Schmid; H Algül

doi:10.1055/s-0031-1285237

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Die IL-6 Transsignalling abhängige Aktivierung von Stat3/Socs3 bestimmt die Progression von PanIN-Läsionen zum Pankreaskarzinom: genetisch basierte in vivo Analysen zur Validierung eines neuen Targets

M Lesina ¹, MU Kurkowski ¹, K Ludes ¹, S Rose-John ², M Treiber ¹, G Klöppel ³, A Yoshimura ⁴, W Reindl ¹, B Sipos ⁵, S Akira ⁶, RM Schmid ¹, H Algül ¹

¹Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, II. Medizinische Klinik, München, Germany
²Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Institut für Biochemie, Kilel, Germany
³Technische Universität München, Institut für Pathologie, München, Germany
⁴Department of Microbiology and Immunology, Keio University School of Tokyo, and Japan Science and Technology Agency, Tokyo, Japan
⁵Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Germany
⁶Laboratory of Host Defense, WPI Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka, Japan

Abstract

Einleitung: Mutationen des Kras-Onkogens sind in 80–90% der Pankreaskarzinome nachweisbar. Wenngleich mutiertes Kras eine zentrale Rolle in der Initiation von pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) spielt, blieben die Mechanismen der PanIN-Progression zum Karzinom bisher unklar. Neben einer frühzeitigen Akkumulation von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) um PanIN-Läsionen gelang uns der Nachweis einer Stat3-Aktivierung in präneoplastischen Läsionen. Welche Bedeutung diese Beobachtung für die pankreatische Onkogenese besitzt, ist unklar.

Methode: Die Grundlage für unsere Untersuchungen ist das Kras^G12D Knock-in-Mausmodell, das wesentliche Charakteristika der pankreatischen Onkogenese rekapituliert. Unter Zuhilfenahme des Cre/loxP-Systems haben wir dabei Komponente der IL-6/Stat3/Socs3-Signalkaskade im Pankreas genetisch inaktiviert und ihre spezifischen Funktionen morphologisch wie auch biochemisch analysiert.

Erdebnisse: Mit unserer Arbeit gelang uns zum ersten Mal der Nachweis für eine wesentliche Bedeutung des Tumormicroenvironments für die pankreatische Onkogenese. Insbesondere für TAM, die in der Nähe von Läsionen akkumulieren, können wir zeigen, dass sie zur PanIN-Progression wesentlich beitragen. Weiter gelang uns mit der IL-6/Stat3/Socs3 Kaskade die Identifikation einer zentralen Achse in der Verbindung von TAM mit PanINs. Die genetische Inaktivierung jeweils dieser Komponenten führte zu einer Blockade der PanIN-Progression und zur Reduktion der Tumorinzidenz. Darüber hinaus, belegten wir in dieser Arbeit erstmals die in vivo Bedeutung des alternativen IL-6 Signalwegs, des IL-6-Transsignallings, für die Tumorentwicklung anhand des Pankreaskarzinoms. Analysen an humanen Proben zeigten auch, dass diese IL-6/Stat3/Socs3 Achse zwischen TAM und PanIN auch beim Menschen möglicherweise besteht.

Schlussfolgerung: Unsere Daten demonstrieren einen neuen Aspekt zur Krebsentstehung im Pankreas. Die Kras^G12D -induzierte pankreatische Onkogenese in vivo ist vom Tumormicroenviroment abhängig. Das von TAM freigesetzte IL-6 stimuliert über das IL-6-Transsignalling und Stat3 das Tumorwachstum. Unsere Arbeit definiert damit eine begründete und aussichtsreiche Rationale für die Entwicklung neuer Therapiestrategien beim Pankreaskarzinom.