IKK/NF-κB/Rel Signalweg reguliert Zellzyklusprogression, Apoptose und Tumordifferenzierung in einem in vivo Mausmodell des Pankreaskarzinoms

M Lesina; G Kolb; K Dlubatz; G Schneider; B Sipos; M Treiber; RM Schmid; H Algül

doi:10.1055/s-0031-1285238

Zeitschrift für Gastroenterologie, Inhaltsverzeichnis

IKK/NF-κB/Rel Signalweg reguliert Zellzyklusprogression, Apoptose und Tumordifferenzierung in einem in vivo Mausmodell des Pankreaskarzinoms

M Lesina ¹, G Kolb ¹, K Dlubatz ¹, G Schneider ¹, B Sipos ², M Treiber ¹, RM Schmid ¹, H Algül ¹

¹Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, II. Medizinische Klinik, München, Germany
²Universitätsklinikum Tübingen, Institut für Pathologie, Tübingen, Germany

Abstract

Einleitung: Zahlreiche Studien belegen eine Aktivierung des IKK-abhängigen NF-κB/Rel Signalwegs im Pankreaskarzinom. Dennoch fehlen funktionelle Studien zur Relevanz des Signalwegs in vivo in der pankreatischen Onkogenese. In diesem Projekt soll die Bedeutung des Signalwegs in einem Mausmodell des Pankreaskarzinoms untersucht werden.

Methode: Grundlage für die Bearbeitung dieser Fragestellung ist das Ela-TGFα transgene Mausmodell, in dem zusätzlich pankreasspezifisch Trp53 inaktiviert wurde (TP). Im Pankreas dieser Mauslinie wurde die funktionelle Untereinheit des Rela-Gens inaktiviert (TPA). Gewebeproben wurden morphlogisch und biochemisch analysiert. Aus Tumoren wurden Zelllinien generiert und analysiert. Weiterhin wurden die RelA/p65 defizienten Karzinom-Zelllinien mit einem RelA/p65 exprimierenden Plasmid stabil transfiziert. In die Analysen wurden humane Proben von Pankreaskarzinomen integriert.

Ergebnisse: Die bisherigen Analysen zeigen, dass TP und TPA Mäuse in 100% der Fälle Karzinome entwickeln. Die Überlebensanalyse zeigt, dass die TPA Mäuse im Vergleich zur TP Mauslinie signifikant länger leben (361 vs. 300 Tage). Die Inaktivierung des Rela-Gens hemmt die Zellzyklusprogession und induziert die Apoptose im Tumor. Interessanterweise sind die aus der TP Maulinie entstandenen Karzinome überwiegend entdifferenziert (82%), während die zusätzliche Inaktiveirung des Rela-Gens duktale Karzinome entstehen lässt (75%). Auch die Tumorzelllinien zeigten diese Beobachtung. Histologisch wiesen die undifferenzierten Karzinome eine Expression von Vimentin und das veränderte E-Cadherin sowie β-Catenin Muster auf, das in den jeweiligen Zelllinien reproduziert werden konnte. RelA/p65 negative Zelllinien wurden mit RelA/p65 stabil transfiziert. Die initial duktale Zelllinien zeigten eine phänotypische Veränderung im Sinne einer epithelial-mesynchimalen Transition (EMT). Das EMT-assoziiertes Gen Twist wurde dabei als RelA/p65 abhängig identifiziert.

Schlussfolgerung: Unsere Daten belegen zum ersten mal die in vivo Bedeutung von RelA/p65 in einem Mausmodell des Pankreaskarzinoms. Seine Inaktivierung beeinflusst nicht nur Zellzyklusprogression und Apoptose, die nukleäre Translokation von RelA/p65 reguliert darüber hinaus über Twist Tumordifferenzierung.