Einleitung: Die erhöhte Expression der Histon Deacetylase 2 (HDAC2) ist mit einer geringeren
Überlebensrate von Patienten mit Magenkarzinom assoziiert.
Methodik: Gewebe und Zellinien des humanen Magenkarzinoms und ein transgenes Mausmodell mit
Magentumor wurden untersucht.
Ziele: Aufklärung der Funktion von HDAC2 im Magenkarzinom.
Ergebnis: Zellen zeigten eine verminderte Proliferation und eine erhöhte Apoptoserate nach
Behandlung mit dem Pan-HDAC Inhibitor LBH589 (Panobinostat). DNAarrays identifizierten
CITED2, einen Repressor HIF-regulierter Chemoresistenzgene, als LBH-responsives Gen.
SiRNAs gegen HDAC1/2 führten ebenfalls zu einer Induktion von CITED2. Chromatin-Immunopräzipitationen
bestätigten eine verringerte Bindung von HDAC2 an den CITED2 Promotor unter LBH oder
siRNA Behandlung. Gleichzeitig wurden Resistenzgene gegen Anthracyclin Therapeutika
(Doxorubicin, Epirubicin) durch LBH gehemmt. Die Überexpression von CITED2 erwirkte
einer Herunterregulierung der Promotoraktivitäten dieser Resistenzgene. Die Vorbehandlung
mit LBH und anschließende Gabe von Epirubicin führten zu vermehrtem Zelltod im Vergleich
zu den Einzelsubstanzen. Eine Kombinationstherapie mit LBH und Epirubicin in einem
transgenen Mausmodell mit Magentumor erwirkte ein vermindertes Tumorwachstum im Vergleich
zur Monotherapie in vivo.
Schlussfolgerung: Diese Studie zeigte, dass HDAC Inhibition die Chemoresistenz gegen Anthracyclin Therapeutika
vermindert und die Sensibilität der Magenkarzinomzellen für die Apoptose fördert.
HDAC Inhibitoren könnten daher, in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika,
eine neue Therapieoption zur Behandlung des chemorefraktären Magenkarzinoms darstellen.
