Differenzierte Effekte verschiedener Gallensäuren im kanzerogenen Progressionsgeschehen beim Barrett-Esophagus – experimentelle in-vitro-Studien

Hintergrund: Der Barrett-Esophagus (BE) gilt als prämaligne Metaplasie der esophagealen Schleimhaut, welche vermehrt bei Patienten mit gastroesophagealem Reflux (GERD) zu diagnostizieren ist. Obwohl die meisten Barrett-Patienten mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden, ist die Inzidenz des esophagealen Adenokarzinoms in den letzten 30 Jahren stetig gestiegen. Hieraus abgeleitet, bekommen alternative Substanzen wie Gallensäuren (GS), die während einer Reflux-Episode neben der Magensäure auch in die Speiseröhre gelangen, einen höheren Stellenwert als bisher angenommen in der Entstehung des Adenokarzinoms. Besonders Desoxycholsäure (DCA), deren Konzentration während des Refluxperiode in der Speiseröhre bei Patienten mit Barrett-Schleimhaut enorm erhöht ist, scheint eine wichtige Rolle in der Karzinogenese zu spielen. Die GS Ursodesoxycholsäure (UDCA), ein Medikament, eingesetzt bei cholestatischen Lebererkrankungen, könnte hingegen einen präventiven Effekt erzeugen.

Methoden: Epitheliale Barrett-Zelllinien, Bar-T und Bar-B10T, wurden entweder mit 250 mM DCA oder 250 mM UDCA für 5, 10 oder 30min versetzt. Nach der GS-Exposition wurden DNA-Schäden sowie die Aktivierung des NF-kB „cell survival pathways„ mittels Western Blots detektiert. Weiterhin wurden Zellproliferation und Apoptose durch „Cell-Death„-ELISA und Zellzählung beurteilt.

Resultate: Es waren DCA-induzierte DNA-Schäden und die Phosphorylierung der NF-kB-assoziierten Signalwegproteine nachzuweisen, aber keine Apoptose in den BAR-T-Zelllinien. UDCA hingegen verursachte weder eine Schädigung der Zell-DNA noch eine Phosphorylierung und damit auch keine Aktivierung des NF-kB-basierten Signalweges oder eine Apoptose-Induktion.

Schlussfolgerung: Die GS DCA ruft in den BAR-T-Zellen DNA-Schäden hervor. Apoptose wird allerdings nicht induziert, sodass die Zellen trotz DNA-Schäden in situ weiter leben, eine Konstellation, die zur Karzinogenese beitragen könnte. Man kann weiterhin davon ausgehen, dass die gallensäureinduzierte Apoptose-Resistenz durch eine Aktivierung des NF-kB „Pathways„ ausgelöst wird.

Im Gegensatz dazu zeigt sich UDCA als weniger genotoxisch als DCA und könnte als suffizientes Medikament eingesetzt werden, um der Progression des Barrett-Esophagus zum Adenokarzinom vorzubeugen.