Z Gastroenterol 2011; 49 - P091
DOI: 10.1055/s-0031-1285363

Der Serotoninagonist Xaliproden (SR 57746A) als neuer Therapieansatz für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

M Porzner 1, J Walldorf 1, M Hermann 1, J Niess 2, G von Boyen 2, G Adler 2, 3, T Seufferlein 1
  • 1Universitätsklinikum Halle, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Halle, Germany
  • 2Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Ulm, Germany
  • 3Universitätsklinikum Mainz, Ressort Medizinischer Vorstand, Mainz, Germany

Enterische Gliazellen (EGC) sind Hilfsstrukturen für das enterische Nervensystem, die durch Sekretion antiapoptotisch wirkender neurotropher Faktoren wie GDNF die Homöostase enterischer Neurone und intestinaler Epithelzellen (IEC) regulieren. Eine gestörte Barrierefunktion der Mucosa spielt jedoch eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der CED. Der synthetische 5-HT1A-Agonist Xaliproden zeigt neuroprotektive Eigenschaften in vitro und in vivo durch Imitation der Effekte neurotropher Wachstumsfaktoren.

Ziel der Studie war die Evaluation des antiapoptotischen Potentials von Xaliproden in IEC und EGC sowie der therapeutischen Effekte im murinen Colitis-Modell.

Die Aktivierung des MAPK- und AKT-Signalwegs wurde mittels phosphospezifischer Antikörper in NCM460, HT-29 und SW480 Zellen nachgewiesen. Die semiquantitative Bestimmung der Apoptoserate erfolgte durch Nachweis der PARP Cleavage bzw. mithilfe eines fluorometrischen Caspase 3/7-Assays. Zur Bestimmung der Zellviabilität wurde ein colorimetrischer Assay eingesetzt (MTS-Assay). Die Effekte auf die Migration der IEC wurden mittels time-lapse-Mikroskopie untersucht. Der Schweregrad der DSS-induzierten Colitis in Balb/c-Mäusen wurde mithilfe eines klinischen Colitis-Scores, makroskopisch mittels Koloskopie sowie histologisch mittels HE-Färbung bestimmt.

Die TRAIL- bzw. CD95/APO-I induzierte Apoptose der IEC wird ebenso wie die TNFα/IFNγ induzierte Apoptose der EGC ERK1/2- bzw. AKT-abhängig durch Xaliproden inhibiert. Xaliproden wirkt strikt antiapoptotisch und steigert weder die Proliferationsrate noch die Migration von Kolonepithelzellen. Bei der murinen DSS-Colitis führt die rektale Applikation von Xaliproden zu einer Verbesserung des klinischen Colitis-Scores um bis zu 50% sowie zu einer deutlichen Verbesserung der endoskopischen und histologischen Befunde. Die Behandlung mit Xaliproden ist dabei ähnlich effektiv wie eine intraperitoneale Infliximab-Gabe.

Xaliproden weist ein therapeutisches Potential bei der murinen DSS-Colitis auf. Die in vitro Daten legen eine durch Aktivierung des MAPK- bzw. AKT-Signalwegs vermittelte Steigerung der Apoptoseresistenz der IEC und EGC als zugrunde liegenden Mechanismus nahe. Daraus könnte sich ein neuer therapeutischer Ansatz für die Behandlung der CED ergeben.