Hinweise für eine genetisch bedingte Barrierestörung bei der Colitis ulcerosa? Analyse der Gene HNF4A, ECM1, CDH1 und LAMB1

Einleitung: Genomweite Assoziationsstudien bei Colitis ulcerosa (CU) haben Varianten im Bereich von Genen identifiziert, die eine wichtige Rolle in der Regulation der intestinalen Barriere spielen könnten: HNF4A, ECM1, CDH1 und LAMB1. Kausale Mutationen in den jeweiligen Genen sind nicht bekannt, diese könnten über eine genetisch determinierte intestinale Barrierestörung an der Entstehung der Colitis ulcerosa beteiligt sein.

Methoden: Bei 20 CU-Patienten mit erhöhter intestinaler Permeabilität (Lactulose/Mannitol-Ratio) wurden die Gene HNF4A, ECM1, CDH1 und LAMB1 sequenziert. Interessante Varianten sowie die SNPs rs6017342 und rs886774 wurden in größeren Kohorten bei Patienten mit CU, M. Crohn (MC) sowie gesunden Kontrollen analysiert. Zudem wurden Assoziationen zur intestinalen Permeabilität und zum Phänotyp überprüft.

Ergebnisse: Insgesamt identifizierten wir in den Genen 28 genetische Variationen, 5 im Bereich der Exon-Intron-Übergänge, 11 Missense-Mutationen sowie 12 synonyme Mutationen. Im LAMB1 betrafen 5 Mutationen hoch konservierte Proteinsequenzen. Im CDH1 konnte keine relevante Mutation entdeckt werden. Anschließend wurde für die Mutationen Fallkontrollstudien durchgeführt (Tabelle 1), die keine signifikanten Unterschiede zwischen CU, MC und Kontrollen zeigten. Zudem zeigte sich keine Assoziation zur intestinalen Permeabilität und zum Phänotyp.

Tabelle 1

Schlussfolgerung: Trotz der Identifikation einer Reihe von relevanten Mutationen in den Genen HNF4A, ECM1, CDH1 und LAMB1 konnten wir keine signifikante Assoziation zur Colitis ulcerosa oder zum M. Crohn detektieren. Da wir auch die bereits beschriebene Assoziation von HNF4A rs 6017342 und LAMB1 rs886774 nicht bestätigen konnten, bleibt die Rolle dieser Gene in der Entstehung der Colitis ulcerosa unklar.