Bedeutung der Casein Kinase 1 (CK1) Familie für die Tumorgenese und -progression kolorektaler Tumore

Kolorektale Karzinome (KRK) haben eine multifaktorielle Genese. So tragen zahlreiche Veränderungen in verschiedenen Signalwegen, in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen zur Tumorentstehung bei. Mitglieder der CK1-Familie regulieren durch Phosphorylierung regulatorischer Schlüsselproteine eine Vielzahl zellulärer Prozesse. Daher können sowohl Mutationen in der kodierenden Region von CK1δ, als auch Veränderungen in der Expression und Aktivität zur Tumorgenese und Tumorproliferation beitragen.

Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Expression und Aktivität von CK1δ in kolorektalen Zelllinie HT29 im Vergleich zu den beiden kolorektalen Zelllinien SW480 und SW620 verändert war. Sequenzanalysen führten zum Nachweis einer Mutation in der kodierenden Region von CK1d in HT29 Zellen. Zudem wurde der Einfluss von CK1δ spezifischen Inhibitoren auf das Wachstum koloraktaler Tumorzelllinien mittels MTT Assays und FACS-Analysen untersucht. Eine Behandlung aller drei Zelllinien mit CK1 spezifischer Inhibitoren (IC261 und RN4267) führte zu einer Zelllinien-spezifischen und Dosis-abhängigen Inhibition aller drei Zelllinien.

Mittels immunhistochemischer Analysen konnte eine veränderte Expression von CK1δ und ε in Adenomen und in kolorektalen Karzinomen im Vergleich zum Normalgewebe nachgewiesen werden. Zudem konnten im Tumorgewebe von kolorektalen Tumoren mehrere Mutationen identifiziert werden. Quantitativen Genexpressionsanalysen ergaben eine Korrelation zwischen der Expression von CK1δ und ε im Tumor- und Normalgewebe und dem Überleben von Patienten.

Unsere Ergebnisse verdeutlichen sowohl das Potential von CK1 spezifischen Inhibitoren für die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte zur Therapie kolorektaler Karzinome, als auch die Bedeutung einer veränderten Expression von CK1δ für die Karzinogenese kolorektaler Tumoren.