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DOI: 10.1055/s-0031-1285536
Inhibition des Tumorwachstums im Magenkarzinommodell durch das „vascular disrupting agent„ (VDA) ASA404
Einleitung: Ab einer bestimmten Größe ist ein funktionsfähiges Gefäßnetz essentiell für das Wachstum solider Tumore (u.a. Magenkarzinom). Zudem bildet ein etabliertes Gefäßsystem eine Voraussetzung für eine systemische Metastasierung dieser Tumore. Entsprechend könnte eine Therapie, die dieses Gefäßsystem unterbricht, erfolgversprechend für die Behandlung solider Tumor sein. Wir postulierten nun, dass die Behandlung mit dem „vascular disrupting agent„ (VDA) ASA404 zu einer Hemmung des Tumorwachstum im Magenkarzinommodell führen würde.
Methoden: Humane Magenkarzinomzellen (KKLS, TMK-1) und Endothelzellen (ECs) wurden für die Untersuchungen verwendet. Effekte von ASA404 auf das Wachstum wurden im MTT Assay untersucht. Hemmung von Signalwegen durch ASA404 evaluierten wir mittels Western Blot. Den Einfluss von ASA404 (20mg/kg an Tag 1, 5, 9) in Kombination mit Paclitaxel (10mg/kg an Tag 1, 7) auf das Wachstum etablierter Tumore (200mm3) bestimmten wir im subkutanen Modell. Auswirkungen von ASA404+/-Paclitaxel auf die Tumorperfusion untersuchten wir mittels kontrastmittelverstärktem Ultraschall (CEUS). Nach Abschluss des Versuches wurden die Tumore exzidiert und immunhistochemisch hinsichtlich Gefäßfläche (CD31) und Tumorzellproliferation (BrdU) untersucht.
Ergebnisse: In vitro hemmt ASA404 das Wachstum von ECs. Zudem wird die Aktivierung des ERK-Signalweges in ECs nach Stimulation mit konditioniertem Medium von TMK-1 Magenkarzinomzellen inhibiert. Auf Tumorzellen zeigt ASA404 keinen direkten Effekt. In vivo führt ASA404 zu einer verminderten Perfusion der Tumore im CEUS. Zudem wird das Tumorwachstum durch ASA404 in Kombination mit Paclitaxel signifikant gehemmt (P<0,05). Immunhistochemisch zeigte sich zudem eine signifikante Inhibition der CD31-Gefäßfläche sowie der Tumorzellproliferation (P<0,05).
Schlussfolgerung: Kombination des VDA ASA404 mit Paclitaxel hemmt Tumorwachstum und Perfusion im Magenkarzinommodell. ASA404 könnte daher eine interessante Ergänzung zu bestehenden Therapiekonzepten beim Magenkarzinom sein.