Z Gastroenterol 2011; 49 - P299
DOI: 10.1055/s-0031-1285570

Systembiologisch Netzwerkanalyse der Gen-Interaktion in der hepatozellulären Karzinogenese

J Bornschein 1, I Drozdov 2, 3, T Wex 1, N Valeyev 4, S Tsoka 3, P Malfertheiner 1
  • 1Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Otto-v.-Guericke Universität, Magdeburg, Germany
  • 2King's College London BHF Centre of Excellence, Cardiovascular Division, London, United Kingdom
  • 3King's College London, Centre for Bioinformatics, London, United Kingdom
  • 4School of Engineering and Digital Arts, University of Kent, Centre for Molecular Processing, Canterbury, Kent, United Kingdom

Hintergrund: Die Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist komplex. Neue Methoden der bioinformatischen Interferenzanalyse von Genexpression und ihre Organisation in regulatorischen Netzwerken erlauben, die Interaktion verschiedener Signalkaskaden im Krankheitsprozess aufzudecken.

Methoden: Die Netzwerke zellulärer Signalkaskaden wurden über einen mathematischen Algorithmus revers konstruiert. Dabei wurden etwa 6 Millionen Gen-Gen-Interaktionen aus 709 öffentlich zugänglichen humanen Genom-weiten mRNA-Datensätzen berücksichtigt. Die Datensätze wurden aus gewebebasierten Analysen gewonnen, die an gesunder Leber, viral-infektiös und alkohol induzierter Leberzirrhose sowie im HCC durchgeführt worden sind. Die Interaktionsmuster der Gene wurden mittels graphischer Systeme und Methoden der statistischen Anreicherung für biologische Prozesse untersucht.

Ergebnisse: Das computer-generierte HCC-Gennetzwerk („HCC-Interaktom“) besteht aus 798 Genen, die durch 2012 regulatorische Links verbunden sind. Für 96 dieser Gene sind relevante somatische Mutationen bekannt, sowie eine entsprechende Interaktion mit Genen, die das Überleben der Zelle sicherstellen. Das so generierte HCC-Interaktom wurde in einer „in silico„-Analyse als spezifisch bestätigt und ist somit auf Hinweis für seine biologische Relevanz anzusehen. Die Topologie des Netzwerk blieb auch nach „Knockout„ einzelner zufällig ausgewählter Gene intakt. Die beteiligten Gene formieren nach statistischer Anreicherung Cluster, die PDGF-abhängigen Signalwegen, sowie übergeordneten Mechanismen der Immunantwort, Zellzyklusregulation und spezifischer Translationsregulation von mRNA zugeordnet werden können. Der Vergleich des „HCC-Interaktoms“ mit Netzwerken generiert aus Daten zu Karzinomen von Mamma, Colon und Prostata bestätigt seine Phänotypspezifität. Die differentielle Expression einzelner Schlüsselgene wurde in PCR-Analysen bestätigt.

Schlussfolgerung: Dies ist die erste systembiologische Charakterisierung molekularer Signalinteraktion in der hepatozellulären Karzinogenese. Durch die globale Betrachtung von Genexpressionsnetzwerken können krankheitsspezifische Zielmoleküle für Diagnostik und Therapie identifiziert werden.