Z Gastroenterol 2011; 49 - P342
DOI: 10.1055/s-0031-1285612

Analyse von komplexen Mutationsmustern in der Hepatitis C Virus Quasispezies von Patienten, die mit Telaprevir oder Boceprevir behandelt wurden

S Susser 1, SE Schelhorn 2, CM Lange 1, C Welsch 1, 2, J Vermehren 1, D Perner 1, C Füller 1, S Zeuzem 1, T Lengauer 2, C Sarrazin 1
  • 1Klinikum der J. W. Goethe-Universität, Medizinische Klinik 1, Frankfurt am Main, Germany
  • 2Max-Planck-Institut für Informatik, Computational Biology and Applied Algorithmics, Saarbrücken, Germany

Einleitung: Telaprevir (TVR) und Boceprevir (BOC) sind selektive Inhibitoren der Hepatitis C Virus (HCV) NS3 Protease. Kürzlich wurden Resistenzmutationen gegen diese NS3 Proteaseinhibitoren beschrieben, die während einer Kurzzeittherapie mit TVR oder BOC (Monotherapie) zu ≥5% selektioniert wurden. Zusätzlich zu den beschriebenen Mutationen, wurde eine Vielzahl anderer Varianten (>30) während der Therapie mit TVR oder BOC an identischen Aminosäurepositionen selektioniert.

Ziele: Die Bedeutung dieser zusätzlichen Varianten ist bis jetzt nicht bekannt und soll untersucht werden.

Methodik: HCV Genotyp 1 infizierte Patienten (n=37) wurden in zwei Phase 1 Studien mit einer TVR oder BOC Monotherapie für zwei Wochen behandelt. Eine klonale Sequenzanalyse der HCV NS3 Protease wurde vor der Therapie (Baseline), am Ende der Therapie und nach zwei Wochen im Verlauf (Follow-up) durchgeführt.

Ein multivariater Apriori Pattern Mining Ansatz wurde gewählt um neue, mit der direkt antiviralen Therapie assoziierte Mutationsmuster in den Sequenzdaten zu identifizieren. Wir haben für jedes dieser Mutationsmuster die positionsweise Mutationsänderungen (mutational shift) der viralen Quasispezies berechnet. Der mutational shift ist hier definiert als der Anteil der mutierten Residuen an einer Position zum Follow-up-Zeitpunkt im Vergleich zum Baseline-Zeitpunkt.

Ergebnis: Viele Mutationen, die zu Baseline nur in geringem Maße vorhanden waren, fanden sich nach Therapie vermehrt und nahmen im Verlauf in hoch korrelierter Weise wieder ab. Die Mutationsmuster mit dem höchsten Grad an korrelierter Änderung sind die bereits gut beschriebenen therapieassoziierten Resistenzmutationen (Varianten an Positionen V36, T54, R155, A156). Zusätzlich konnten einige neue Varianten identifiziert werden, die einen geringeren Grad der Quasispezies Konversion zeigen (z.B. Varianten an Pos. 87, 117, 132, 174). Die phänotypische Analyse dieser Varianten im Replikonsystem zeigten ein erhöhtes Resistenzniveau für Austausche an den Positionen 87, 117 und 174 für TVR und/oder BOC.

Schlussfolgerung: Zusätzlich zu den bereits beschriebenen NS3 Proteaseinhibitor Resistenzmutationen werden unter Monotherapie mit TVR und BOC eine Reihe weiterer Varianten selektioniert, welche zu einem erhöhtem Resistenzlevel beitragen.