Kinetik von Hepatitis-B-Virus(HBV)-Resistenzmutationen während einer Entecavir (ETV)-Monotherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B-Virusinfektion nach Therapieversagen unter Lamivudin (LMV) und Adefovir (ADV)

Hintergrund: Eine Monotherapie mit ETV ist eine effektive Behandlung für Patienten mit partiellem Ansprechen oder genotypischer Resistenz gegen ADV, bei Patienten mit LMV-Resistenz besteht jedoch ein erhöhtes Risiko einer Resistenzentwicklung gegen ETV (Reijnders et al. 2010). Ob bei Patienten mit LMV-Resistenz nach einer Phase der ADV-Behandlung immer noch LMV-Mutationen durch ETV selektioniert werden und zu vermindertem Therapieansprechen führen können, wurde bislang nicht ausreichend erforscht.

Methoden: 140 Patienten mit chronischer HBV-Infektion und laufender ETV-Monotherapie (1mg bzw. 0,5mg/Tag) aus drei hepatologischen Zentren wurden retrospektiv analysiert. Einschlusskriterien waren: Alter ≥18 Jahre, Wiederanstieg der HBV DNA ≥1 log Kopien/ml unter Behandlung mit ADV 10mg/day, folgende ETV-Behandlung ≥12 Monate. HBV DNA wurde mittels PCR quantifiziert (Roche Amplicor, Detektionslimit ≥400 Kopien/mL). Das HBV-Polymerasegen wurde mittels Direktsequenzierung analysiert.

Ergebnisse: 16 Patienten (10 HBeAg positiv) mit einer durchschnittlich ETV-Behandlung über 28,1±14,6 [Spannweite 12–45] Monate wurden in die Analyse eingeschlossen. Nach 12 Monaten ETV-Behandlung zeigte die HBV-DNA einen mittleren Rückgang von 5,6±1,6 [3,3–8,8] auf 3,5±1,6 [2,6–8,6] log₁₀ Kopien/ml. Zu Beginn der ETV-Therapie hatten 9/16 Patienten Resistenz-assoziierte Mutationen (2xrtA181T, 1xrtA181V, 2xrtM204V, 1xrtN236T, 2xrtL180M+rtM204V, 1xrtL180M+rtM204I). Während der ETV-Behandlung zeigte sich HBV-Wildtyp bei 14, die Mutation rtA181T bei einem und die Kombination rtL180M, rtC202g und rtM204V bei einem Patienten, bei dem zu Beginn der ETV-Behandlung die Mutation rtM204V nachweisbar war. Der Nachweis von ADV-Resistenzmutationen war nicht mit der Response auf ETV assoziiert. Drei Patienten, die zu Therapiebeginn eine LMV-Resistenz aufwiesen, entwickelten unter ETV-Monotherapie HBV-Wildtyp. Bei keinem Patienten wurde ein Wiederanstieg der HBV-DNA >1 log unter ETV-Behandlung beobachtet.

Schlussfolgerung: In diesem Kollektiv von Patienten mit multiplen Vorbehandlungen führte eine Monotherapie mit ETV zu einer effektiven Suppression der HBV-Replikation, unabhängig vom Nachweis von LMV- bzw. ADV-Resistenz vor oder während der ETV-Behandlung.