Z Gastroenterol 2011; 49 - P356
DOI: 10.1055/s-0031-1285627

Mechanismen der Seneszenz pankreatischer Sternzellen

B Fitzner 1, S Müller 1, M Walther 1, R Jaster 1
  • 1Universität Rostock, Klinik für Innere Medizin II, Gastroenterologie, Rostock, Germany

Einleitung: Pankreatische Sternzellen (PSZ) spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung einer Pankreasfibrose. Während die Grundlagen der Sternzellaktivierung intensiv untersucht wurden, ist über die Mechanismen der Termination dieses Prozesses wenig bekannt.

Ziele: Aktuelle Studien an Sternzellen der Leber legen nahe, dass die Aktivierung der Zellen durch Seneszenzprozesse beendet werden kann, wobei seneszente HSZ durch Natürliche Killer (NK)-Zellen eliminiert werden. Ziel des Projekts war es, den Beitrag von Seneszenz und Apoptose zur Termination der PSZ-Aktivierung zu analysieren, und Wechselwirkungen zwischen PSZ und NK-Zellen zu untersuchen.

Methodik: Die PSZ wurden aus Rattenpankreata isoliert, kultiviert und mit unterschiedlichen Seneszenztriggern, wie Doxorubicin und Wasserstoffperoxid, inkubiert. NK-Zellen wurden aus Rattenmilzen gewonnen. Analysiert wurden der Seneszenzstatus der PSZ mittels beta-Galactosidasefärbung, Zellwachstum und -überleben (Trypanblaufärbung, BrdU-Einbautest), die Apoptoserate (Sub-G1-Peak-Methode) und molekulare Marker der PSZ-Aktivierung. Parallel dazu erfolgten immunhistochemische Untersuchungen an Pankreata von Ratten mit einer chronischen Dibutylzinndichlorid (DBTC)-induzierten Pankreatitis.

Ergebnisse: Langzeitkultivierung, genotoxische Agenzien und oxidativer Stress führen zu einem starken Anstieg seneszenter PSZ in der Kultur. Eine ähnliche Wirkung haben Inhibitoren des JNK- sowie des p38 MAP Kinase-Signalwegs. Trigger, die in niedriger Dosierung Seneszenz auslösen, induzieren in höheren Konzentrationen Apoptose. Seneszente PSZ sind nicht nur durch hohe beta-Galactosidasespiegel und eine geringe DNA-Syntheserate gekennzeichnet, sondern auch durch ein charakteristisches Genexpressionsprofil (hohe Expression von p21, IL-6; niedrige von alpha-smooth muscle actin). NK-Zellen können aktivierte PSZ effektiv lysieren, jedoch spielt der Seneszenzstatus der Zellen hierfür keine zentrale Rolle. NK-Zellen in hoher Zahl waren auch in fibrotischen Rattenpankreata nachweisbar.

Schlussfolgerung: Seneszente PSZ weisen viele Gemeinsamkeiten mit nicht-aktivierten Zellen auf. Die Förderung von Seneszenz könnte einen Ansatz zur Fibrosehemmung darstellen. Die Rolle von NK-Zellen bei der Pankreasfibrose bedarf weiterer Untersuchungen.