Mechanismen und Targeting der GSK-3β vermittelten Onkogenese im Pankreas

Einleitung: Neueste Untersuchungen lassen eine onkogene Funktion der Kinase GSK-3β im Pankreaskarzinom vermuten.

Ziele: Charakterisierung des onkogenen Potenzials von GSK-3β im Pankreas und der zugrundeliegenden Mechanismen im Hinblick auf die Regulation von NFAT Transkriptionsfaktoren.

Methodik: Expression und Lokalisierung von GSK-3β und NFATc2 wurden mittels immunhistochemischen Färbungen und Western Blots verifiziert. Site-directed Mutagenese, Western Blots und Immunfluoreszenz dienten zur Charakterisierung der GSK-3β-vermittelten NFAT-Phosphorylierung. Mittels Co-IPs, DNA Pulldown- und Reportergen-Assays wurden GSK-3β regulierte NFAT-Partnerproteine identifiziert und charakterisiert. Durch mRNA und Proteinanalysen sowie Wachstumsstudien in vitro und in vivo wurde schließlich ein wachstumsfördernder Effekt der GSK-3β/NFAT Kooperation bestätigt.

Ergebnisse: Die pharmakologische und genetische Depletion von GSK-3 hemmt das Wachstum von Pankreastumorzellen in vitro und die Entstehung und Progression muriner Tumoren in einem transgenen Mausmodell. Die onkogene Wirkung von GSK-3β beruht auf einer mehrschichtigen Interaktion mit NFAT Faktoren. GSK-3β schützt NFAT vor nukleärer Degradation, fördert dessen Komplexbildung mit dem onkogenen Transkriptionsfaktor STAT3 und stimuliert die NFAT/STAT vermittelte „de novo„ Transkription gemeinsamer Zielgene der Tumorprogression in vitro und in vivo. Pharmakologische Hemmung von GSK-3β antagonisiert deren onkogene Funktion und induziert den raschen in vitro und in vivo Abbau von NFAT im Pankreaskarzinom.

Schlussfolgerung: Diese Studie identifiziert einen neuen GSK-3β/NFATc2-Signalweg, welcher wesentlich und vielschichtig zur Pankreaskarzinogenese beiträgt und einen neuen Ansatz zur spezifischen „Targeted therapy„ bietet.