Z Gastroenterol 2011; 49 - P402
DOI: 10.1055/s-0031-1285673

FXR- und Gallengangsligatur-vermittelte transkriptionelle Regulation hepatischer und extrahepatischer Glukuronidierung im humanisierten UGT1A-Mausmodell

A Winkler 1, S Kalthoff 1, N Freiberg 1, M Manns 1, C Strassburg 1
  • 1Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany

Einleitung: Die Detoxifikation durch Glukuronidierung kann transkriptionell durch Xenobiotika, oxidativen Stress und Gallensäuren (Farnesoid-X-Rezeptor, FXR) reguliert werden. Zytotoxische Gallensäuren wie Chenodeoxycholsäure (CDCA) können durch Glukuronidierung entgiftet werden. In Zellkulturexperimenten konnte eine FXR-vermittelte Heraufregulation von humaner UGT1A3-mRNA und -Protein und eine höhere CDCA-Glukuronidierung beobachtet werden. Ziel war es daher, die transkriptionelle UGT1A Regulation bei Cholestase und durch den FXR-Agonisten GW4064 im in vivo-Mausmodell bei obstruktiver Cholestase zu charakterisieren.

Methoden: Männliche humanisierte tgUGT1A WT Mäuse wurden (1) für 5 Tage gallengangsligiert (BDL), 4 Tage intraperitoneal (i.p.) mit GW4064 behandelt oder (2) 24h nach BDL 4 Tage mit GW4064 behandelt (Sham-Operation als Kontrollen). UGT1A-Expression wurde durch Taqman-PCR analysiert und Serum-Bilirubin, ALT und AST-Aktivitäten bestimmt.

Ergebnisse: In Lebern tgUGT1A WT Mäuse (BDL) wurden alle UGT1A-Gene signifikant induziert (1,5–4,2fach), während im Darm lediglich eine Induktion der UGT1A3 und UGT1A4-mRNA beobachtet wurde. TgUGT1A WT Mäuse (+GW4064) wiesen in der Leber eine signifikante Induktion aller UGT1A-Gene (2–5fach) auf, die im Jejunum nur für UGT1A1 (1,3fach) gezeigt werden konnte. In der Leber von BDL+GW4064-Mäusen war nur die Induktion von UGT1A3 (1,5fach) signifikant, im Jejunum erfolgte keine weitere signifikante Induktion. In BDL/BDL+GW4064-Mäusen waren Serumbilirubin-, ALT- und AST-Aktivitäten im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht, während in GW4064-Mäusen nur die AST leicht erhöht war.

Diskussion: Wir demonstrieren die in vivo Heraufregulation der Glukuronidierung durch obstruktive Cholestase (BDL) und den FXR-Agonisten GW4064. Diese zeigt eine differentielle und gewebespezifische Aktivierung der UGT1A-Transkription. Bei obstruktiver Cholestase führt eine zusätzliche Applikation des FXR-Agonisten GW4064 nicht zur weiteren Steigerung der Glukuronidierung, sondern zu erhöhter Toxizität gezeigt durch ALT- und AST-Erhöhung. Diese in vivo Daten belegen eine erhebliche Regulation der humanen Glukuronidierung durch Cholestase mit Implikationen für Arzneimetabolismus und Nebenwirkungspotential.