Z Gastroenterol 2011; 49 - P409
DOI: 10.1055/s-0031-1285680

Systematische Untersuchung genetischer Risikofaktoren einer Hepatotoxizität durch den Endothelinantagonisten Bosentan bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH)

HJ Seyfarth 1, N Favreau 1, C Tennert 2, J Rosendahl 1, C Ruffert 1, M Halank 3, J Mössner 1, P Kovacs 4, H Wittenburg 1
  • 1Universitätsklinikum Leipzig AöR, Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Leipzig, Germany
  • 2Universitätsklinikum Leipzig AöR, Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Leipzig, Germany
  • 3Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Dresden, Germany
  • 4Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung, Leipzig, Germany

Einleitung: Eine relevante Nebenwirkung der Therapie einer PAH mit Bosentan ist die Erhöhung der Transaminasen. Bosentan wird über das Cytochrom CYP2C9 metabolisiert. Die Stoffwechselprodukte werden über die Gallensalzexportpumpe („bile salt export pump„, BSEP, kodiert durch das ABCB11 Gen) aus der Leberzelle transportiert. Genetische Varianten von CYP2C9 (Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3) treten bei Kaukasiern mit hoher Frequenz auf und sind mit einer verminderten Enzymaktivität assoziiert. Eine häufige Variante des ABCB11 Gens, rs2287622, führt zu einem Aminosäureaustausch p.V444A und ist mit einer verminderten BSEP Expression und dem Risiko eines medikamentös-induzierten Leberschadens assoziiert.

Ziele und Methodik: Um die Hypothese zu untersuchen, dass genetische Varianten von CYP2C9 und/oder von ABCB11 zur Lebertoxizität von Bosentan prädisponieren, wurden 20 Patienten mit PAH und Transaminasenanstieg unter Therapie mit Bosentan (definiert als Anstieg von ALAT oder ASAT >1,5 oberhalb des Normwertes) und 28 Kontrollpatienten mit PAH aber ohne Transaminasenanstieg unter Bosentantherapie eingeschlossen. Es erfolgte die Genotypisierung der beiden häufigsten CYP2C9 Allelvarianten (*2 und *3) mittels Schmelzkurvenanalyse und von 16 repräsentativen Polymorphismen (SNPs) des ABCB11 Gens durch die TaqMan Methode. Die Auswertung erfolgte mittels chi2 Test.

Ergebnisse: Beide Patientengruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht und BMI (alle P >0,1). Keiner der 16 SNPs des ABCB11 Gens war mit dem Auftreten der Transaminasenerhöhung assoziiert (alle P >0,2). Die Allele CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 des CYP2C9 Gens, die mit einer verminderten Enzymaktivität assoziiert sind, traten jedoch häufiger auf bei PAH Patienten mit Transaminasenanstieg unter Bosentan (Allelfrequenz 50%) als bei Kontrollpatienten mit PAH aber ohne Transaminasenanstieg unter Bosentan (Allelfrequenz 25%, P=0,07, OR 3,0, 95% Konfidenzintervall 0,9–10,2).

Schlussfolgerung: Eine sichere Prädiktion eines Transaminasenanstiegs unter Bosentan ist anhand der Genotypen der hier systematisch untersuchten Gene in diesem Studienkollektiv nicht möglich. Allele des CYP2C9 Gens, die mit einer verminderten Enzymaktivität einhergehen, könnten aber zur Lebertoxizität von Bosentan prädisponieren.