Assoziation von FXR-Polymorphismen mit der Gallensteinentstehung

Cholelithiasis ist eine multikausale Erkrankung. Als Risikofaktor gilt eine gestörte Gallensäurehomöostase. Normalgewichtige Gallensteinpatientinnen zeigen eine signifikante Expressionsreduktion des intestinalen Gallensäuretransporters ASBT (apical sodium-dependent bile acid transporter) und des Transkriptionsfaktors FXR (farnesoid X receptor) im Ileum (Bergheim, 2006). ASBT transportiert Gallensäuren, die Liganden von FXR, in die ilealen Enterozyten. Durch Gallensäuren aktivierter FXR bindet an SHP (small heterodimer partner), welches suppressiv auf die ASBT-Expression wirkt. Um die Bedeutung von FXR bei der Gallensteinentstehung zu überprüfen, wurde eine systematische Analyse des FXR-Gens durchgeführt.

Ileale Mukosabiopsien wurden von Gallensteinträgern und Kontrollpersonen entnommen. Gesamt-RNA wurde isoliert und die mRNA-Expression mittels LightCycler Realtime-PCR bestimmt. Genomische DNA wurde aus EDTA-Blut isoliert und mittels Kapillarsequenzer untersucht. Die systematische Sequenzierung erfolgte für die 11 Exons und die 2,5 kb Promotorregion von FXR bei Gallensteinträgern (n=30) und Kontrollpersonen (n=16).

Insgesamt wurden 14 SNPs im FXR-Gen detektiert. 2 SNPs wurden nur bei Gallensteinträgern beobachtet (rs56163822: 22% bei übergewichtigen Gallensteinträgerinnen, rs7304328: 22% bei übergewichtigen Gallensteinträgerinnen und 11% in übergewichtigen Gallensteinträgern).

Zudem scheint der SNP rs35724 protektiv gegen Cholelithiasis zu sein. Der nicht-mutierte Genotyp C/C trat nur bei Gallensteinträger mit einer Frequenz von 20% auf. Hingegen zeigen Träger des mutierten Allels G eine starke FXR mRNA-Reduktion von -18% beim C/G-Genotyp und -33% beim G/G-Genotyp, verglichen mit C/C-Trägern. Eine vergleichbare Expressionsminderung wurde auch bei ASBT beobachtet (C/G-Genotyp: -16%, G/G-Genotyp: -43%).

Die Sequenzierungsanalyse zeigte eine mögliche Assoziation dreier SNPs mit Cholelithiasis. Träger der genetischen Varianten rs56163822 und rs7304328 scheinen ein erhöhtes Risiko für die Gallensteinerkrankung zu haben, wohingegen der SNP rs35724 protektiv zu sein scheint. Die erzielten Ergebnisse sind momentan Gegenstand weiterführender Untersuchungen. Eine Verifizierung würde auf eine ausschlaggebende Rolle von FXR in der Gallensteinentstehung hinweisen.