Die Rolle des Renin-Angiotensin-Systems in der Fibrose und Zirrhose in Renin-überexprimierenden Ratten

Hintergrund: Bei der Leberzirrhose ist die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) an der Entwicklung der Fibrose und portalen Hypertension beteiligt. Die Stimulierung des AT1-Rezeptors durch Angiotensin-II wirkt profibrotisch. Angiotensin-II wird gleichzeitig durch das Angiotensin-converting-enzyme-2 (ACE2) zu Angiotensin-(1–7) gespalten. Angiotensin (1–7) ist der Agonist des mas-Rezeptors, einem Gegenspieler des AT1-Rezeptors. Wir untersuchten die Entwicklung der Leberfibrose und der portalen Hypertension in transgenen Renin-überexprimierenden Ratten (mREN).

Methoden: Die mREN-Ratten wurden nach sham-Operation oder Gallengangsligatur (BDL) mit Wildtyp(WT)-Ratten verglichen. Der hepatische Hydroxyprolingehalt und die Sirius-Rot-Färbung wurden zur Quantifizierung der Fibrose eingesetzt. Durch Western-Blot und Immunhistochemie wurde die Aktivierung der hepatischen Sternzellen (HSC) untersucht. Die hepatischen mRNA-Spiegel der RAS-Komponenten (Angiotensinogen, ACE, ACE2, AT1-, mas-Rezeptor, Ratten-Renin, Maus-Renin2) wurden über Taqman-PCR detektiert. Weiterhin untersuchen wir in den Tieren die portale und systemische Hämodynamik.

Ergebnisse: Die sham-operierten mREN-Ratten zeigten eine spontane HSC-Aktivierung und Fibrose. Dies ging mit einer verminderten ACE2-Transkription im Vergleich zum WT einher. Die mREN-Ratten zeigten durch einen erhöhten hepatischen Widerstand eine spontane portale Hypertension. Nach BDL konnten in den mREN-Ratten sowohl eine erniedrigte hepatische Transkription von ACE, ACE2, AT1-Rezeptor als auch des transgenen Maus-Renin2-Gens gemessen werden. Andererseits waren die hepatischen mas-Rezeptor mRNA-Spiegel höher als im WT. Zudem zeigten die mREN-Ratten weniger Myofibroblasten-Akkumulation und Fibrose, wenngleich der hepatische Widerstand und der Portaldruck in beiden Genotypen nach BDL ähnlich waren.

Diskussion: mREN-Ratten zeigen spontan eine Fibrose und portale Hypertension. Vermutlich sind das zusätzliche mRen2-Gen und das herunterregulierte ACE2 dafür verantwortlich. Die verminderte Fibrose in mRen-Ratten nach BDL könnte sowohl durch die erniedrigte Transkription von Maus-Renin- und profibrotischen RAS-Komponenten als auch durch die hochregulierte Expression des antifibrotischen mas-Rezeptors in mREN-Ratten nach BDL bedingt sein.