Z Gastroenterol 2011; 49 - P450
DOI: 10.1055/s-0031-1285721

Einfluss des neuen nichtsteroidalen Mineralocorticoid Antagonisten BR-4628 und des Mineralocorticoid Antagonisten Spironolacton auf die Fibroseentwicklung im BDL Modell der Ratte

S Schulte 1, P Kolkhof 2, I Strack 1, M Delbeck 2, A Kretschmer 2, U Drebber 3, U Toex 1, HM Steffen 1
  • 1Uniklinik Köln, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Abdominalzentrum, Köln, Germany
  • 2Bayer HealthCare AG, Global Drug Discovery, Wuppertal, Germany
  • 3Uniklinik Köln, Institut für Pathologie, Köln, Germany

Einleitung: Das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle bei der Fibrogenese der Leber und ist somit ein viel versprechendes Target einer antifibrotischen Therapie.

Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses des neuen nichtsteroidalen MR Antagonisten BR-4628 und des MR Antagonisten Spironolacton auf die Fibrose Entwicklung bei sekundärer biliärer Leberzirrhose in der Ratte.

Methode: Durch Anlage eines Gallengangverschlusses (BDL) wurde in männlichen Wistar Ratten eine sekundäre biliäre Leberzirrhose induziert (Gruppen 2–4; n=20/Gruppe). Gruppe 1 erhielt eine Sham Operation. Die Gruppe 2 erhielt ein Plazebo (1x/d). Die Gruppe 3 erhielt 100mg/kg KG/d p.o. Spironolacton und die Gruppe 4 erhielt 10mg/kg KG/d p.o. BR-4628 ab Tag 2 postoperativ für 4 Wochen. Nach 28 Tagen folgte die Entnahme von Leber und Blut zur weiteren Analyse. Es erfolgte die histologischen Analyse der Leber, eine Hydroxyprolin Bestimmung, die quantitative mRNA Analyse der RAAS Schlüsselgene und eine biochemische Serumanalyse.

Ergebnisse: Es zeigte sich eine deutlich höhere Überlebensrate unter der Therapie mit BR-4628 (18/20) im Vergleich zu den unbehandelten (14/20) und Spironolacton behandelten (12/20) Tieren. Des Weiteren zeigten sich eine signifikante Reduktion der Hydroxyprolin Spiegel in beiden Therapie-Gruppen (3: 855,7±113,6µg/g Leber; 4: 1057,3±89,9µg/g Leber) im Vergleich zur unbehandelten Gruppe (2: 1579,1±167,2µg/g Leber) und ein signifikanter Rückgang der Leberenzyme (ALAT/AST) in der Gruppe 4 (AST: 1: 93±5; 2: 825±190; 3: 564±146; 4: 282±40 U/ml; ALAT: 1:56±2; 2: 157±24; 3: 127±16; 4: 60±6 U/ml). Alle BDL Gruppen unterschieden sich nicht in der hepatischen mRNA-Expression von RAAS Genen (AT1-RII, ACE2, ACE, MAS, Angiotensinogen).

Schlussfolgerung: MR Antagonismus im BDL Modell der Ratte führt zu einer signifikanten Reduktion von hepatischem Hydroxyprolin ohne Beeinflussung der Expression von hepatischen RAAS Genen. Unter Berücksichtigung der deutlich höheren Überlebensrate und der verbesserten Leberfunktion ist der Einsatz des nicht-steroidalen MR-Antagonisten BR-4628 ein viel versprechender, neuer antifibrotischer Therapieansatz bei Leberzirrhose.