Regulation des Schilddrüsenhormonabbaus durch Mausstamm-spezifische Fasten-abhängige UDP-Glucuronosyltransferase-Induktion

Nahrungsmangel senkt den Grundumsatz. Daran sind die den Grundumsatz steigernden Schilddrüsenhormone maßgeblich beteiligt. Deren lokal wirksamer Spiegel wird zusätzlich zum hyptothalamisch-hypophysären System durch die periphere Aktivierung und Inaktivierung von T3 und T4 durch Deiodasen, Sulfotransferasen und UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) kontrolliert. Die beiden nukleären Rezeptoren PPARα und CAR regulieren die UGT-Expression. Die Fastenadaptation ist sowohl in PPARα- als auch CAR-defizienten Mäuse gestört. Vor dem Hintergrund des in Vorarbeiten gezeigten Stamm-spezifischen Unterschieds der Fasten-abhängigen PPARα-, CAR- und UGT-Induktion wurde der T3/T4-Metabolismus in Lebern gefütterter und gefasteter Tiere unterschiedlicher Stämme untersucht.

In Lebern gefütterter oder 24h gefasteter C57/B6 und 129SV/PAS Mäuse wurde die Expression von PPARα, CAR, UGTs durch RTqPCR und Westernblot quantifiziert. In Leberhomogenaten wurde die UGT-Aktivität fluorometrisch bestimmt, die T2 und T4 Glucuronidierung durch LC-MS/MS.

Fasten induzierte in beiden Stämmen die mRNAs von PPARα, CAR und der am T3/T4-Abbau beteiligten UGT1A1, UGT1A6 und UGT1A9. Mit Ausnahme der UGT1A1 war die Expression sowohl basal als im Fasten in 129SV höher als in B6. Der Stamm-spezifische Unterschied und die Fasten-abhängige Induktion der UGTs war auch im Westernblot nachweisbar. Erwartungsgemäß senkte Fasten die Serum T3 und T4 Spiegel in 129SV stärker als in B6. Im Widerspruch dazu war sowohl die UGT-Aktivität als auch die T3- und T4-Glucuronidierung in Leberhomogenaten gefasteter Mäuse geringer als in Homogenaten gefütterter Tiere. Es gab keine Stamm-spezifischen Unterschiede. Mögliche Erklärung für diese Diskrepanz sind (A) die gleichzeitige beobachtete Induktion der β-Glucuronidase und (B) ein beschleunigter Abbau des Co-Substrats UDP-Glucuronsäure in Homogenaten gefasteter Tiere. Die in vitro Glucuronidierung lässt daher nur in beschränkte Rückschlüsse auf die Situation in vivo zu.

CAR - PPARalpha - c57B6 - 129SV - UGT - T3 - T4 - LC-MS/MS;