Gallensäuren induzieren die Expression von ALR, einem Leberregeneration assoziierten Faktor

Die Leber besitzt eine außerordentliche Kapazität zur Organregeneration nach Schädigung durch Gewebeverlust oder Einwirken von Noxen wie Gallensäuren. ALR, augmenter of liver regeneration, besitzt hepatoprotektive Eigenschaften und wird während der Leberregeneration verstärkt exprimiert. Inwieweit ALR eine Rolle bei cholestatischen Erkrankungen spielt, wurde bisher nicht untersucht. Gallengangsligatur (BDL) wurde an Mäusen (Bl–6, 6 Wochen) durchgeführt, sowie Mäuse auf Fettdiät (35%) wurden mit und ohne Na-Cholat gefüttert (8 Wochen). In vitro wurden humane Hepatozyten und HepG2 Zellen mit Cholsäure (CA) und Glykocholsäure (GCA, je 100µM) für 24h inkubiert. Die Expression von mRNA wurde mittels qRT-PCR aus Gesamt-RNA von Zellen und Lebergewebe analysiert, sowie immunhistochemische Analysen an Gewebe durchgeführt. Die Expression von ALR mRNA und Protein ist in Lebergewebe von BDL Mäusen, die erhöhte Gallensäurespiegel aufweisen, nach 6 Wochen signifikant erhöht. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass in einem Mausmodell für nicht alkoholische Steatohepatitis die Expression von ALR mRNA und Portein in Abhängigkeit einer Cholsäure Applikation erhöht ist. Mit in vitro Versuchen wurde die Hypothese, dass erhöhte Gallensäurespiegel die Expression von ALR regulieren untersucht. Primäre humane Hepatozyten und HepG2 Zellen mit CA und GCA inkubiert zeigten erhöhte ALR mRNA und Protein Expression. Immunhistochemische Untersuchungen demonstrierten eine Expression von ALR ausschließlich in parenchymalen Leberzellen. Weiterhin wurde in Hepatomzellen, die stabil ALR exprimieren, gezeigt, dass die Schlüsselenzyme des Gallensäuremetabolismus CYP7A1, CYP 27A1 und CYP8B1 reguliert sind.Als Antwort auf eine Schädigung der Leber durch Gallensäuren werden Regeneration assoziierte Faktoren wie ALR verstärkt exprimiert. Erhöhte ALR Spiegel wiederum inhibieren die de-novo Synthese von Gallensäuren und können somit den Gallesäure vermittelten Schaden reduzieren.

Cholestase - Gallensäuren - Hepatoprotektiver Faktor - Leberregeneration