Z Gastroenterol 2012; 50 - P2_19
DOI: 10.1055/s-0031-1295816

Hedgehog around the clock

E Marbach 1, M Matz-Soja 1, R Gebhardt 1
  • 1Institut für Biochemie, Medizinische Fakultät, Universität Leipzig, Leipzig, Germany

Hintergrund: Der Hedgehog Signalweg (Hh) ist, ähnlich wie der Wnt/ß-Catenin Signalweg, für die Embryonalentwicklung und Gewebsdifferenzierung unabdingbar. Funktionen im adulten Gewebe, speziell in der Leber, konnten bis dato für das ß-Catenin-Signaling beim Stickstoff- und Glucosemetabolismus gezeigt werden (1,2). Da ein prinzipieller Zusammenhang zwischen dem Hh Signalweg und der circadianen Rhythmik bereits beschrieben ist (3), war es unser Ziel, den Einfluss dieser Kaskade auf die circadiane Rhythmik in adulten Hepatozyten zu untersuchen.

Methoden: Ein hepatozyten-spezifisches Knockout Mausmodell für Smoothened (Smo), ein wichtiges Transduktorprotein des Hh Signalweges, wurde generiert. Nach pränataler Aktivierung der Cre-Rekombinase in Maushepatocyten, konnte ein vollständiger KO von Smo erzielt werden. Nicht-transgene Geschwister dienten als Kontrollen. Veränderungen der circadianen Uhr wurden mittels „Genearrays“ und RT-PCR untersucht. Da der transkriptionelle Einfluss des Hh Signalweges über die Transkriptionsfaktoren Gli1, Gli2 und Gli3 vermittelt wird, wurden diese selektiv in siRNA-Experimenten in vitro inhibiert.

Ergebnisse: Die Deletion von Smo führte zu teils starken Veränderungen der Expression der übergeordneten Rhythmik-Gene Bmal und Clock, die morgens (9: 00) stärker ausgeprägt waren als abends (18: 00). Die Transkriptionsänderungen der untergeordneten Gene der Per Familie und von Nr1d1 bzw. Nr1d2 waren weniger deutlich. Umgekehrt zeigten auch die Komponenten des Hh Signalweges selbst ein circadianes Expressionsmuster. Signifikante Änderungen fanden sich bei Indian Hedgehog und Patched1. Die Transkriptionsfaktoren Gli1, Gli2 und Gli3 scheinen eine Schlüsselposition einzunehmen.

Schlussfolgerung: Der Hh Signalweg in der adulten Leber steht in engem Zusammenhang mit der circadianen Rhythmik, die sich bei Störungen oder Dysregulationen des Signalweges auf die metabolischen Folgen auswirken dürfte.

Literatur: 1. Gebhardt & Hovhannisyan, Dev Dyn., 239, 45-55, (2010) 2. Chafey et al., Proteomics, 9, 3889-3900 (2009). 3. Zangh et al., Cell 139, 199-210, (2009)