Z Gastroenterol 2012; 50 - P2_29
DOI: 10.1055/s-0031-1295826

c-met vermeidet die Entwicklung Nicht- Alkoholischer- Fettleberhepatitis (NASH) im Mausmodell

F Schumacher 1, DC Kroy 1, M Hatting 1, N Gassler 2, M Boekschoten 3, M Müller 4, K Streetz 1, C Trautwein 1
  • 1Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, Aachen
  • 2Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Aachen, Aachen
  • 3Department for Nutrition, Metabolism & Genomics, Wageningen University, Wageningen, Netherlands
  • 4Department for Nutrition, Metabolism & Genomics, Wageningen University, Wageningen, Netherlands

Hintergrund: Die NASH ist im Gegensatz zur Leberverfettung mit Entzündung assoziiert. Dies wird begleitet von Apoptose und vermehrtem oxidativem Stress, was final zu Leberzirrhose führt.

Ziel: Der c-met (mesenchymal- epithelial transition factor) Rezeptor ist für seine antiapoptotische Wirkung in Hepatozyten bekannt. Apoptose spielt eine wichtige Rolle für die Entwicklung der NASH. Das Ziel dieser Studie war die Rolle von c-met für die Progression der NASH molekular zu charakterisieren.

Methoden: Hepatozyten spezifische c-met Knockout Mäuse (cre-loxP System; c-metΔhepa) und Wildtyp Mäuse (wt; c-metloxPloxP) wurden mit Methionin Choline defizienter Diät (MCD) gefüttert.

Ergebnisse: Nach 4 Wochen Fütterung zeigen c-metΔhepa Mäuse höhere Nüchtern- Blutglucosewerte und eine beeinträchtigte Glucosetoleranz im Vergleich zu wt-Mäusen. c-metΔhepa Mäuse weisen eine vermehrte Leberschädigung auf, was mit signifikant erhöhten Transaminasen, mehr TUNEL positiven Zellen und einer verstärkten Superoxid Anionen Produktion einhergeht. In der H&E Färbung zeigt sich eine stärkere Verfettung und die vermehrte Infiltration von Entzündungszellen im Vergleich zu den wt-Lebern. Bestätigt wurde dies durch eine Oil Red O Färbung und einen höheren Triglyceridgehalt in c-metΔhepa Lebern. Gene- Array Analysen zeigten eine starke Hochregulation von Genen des Fettsäure Stoffwechsels in c-metΔhepa Lebern. Eine vermehrte Infiltration von Immunzellen in c-metΔhepa Lebern wurde durch Immunfluoreszensfärbungen und Flow Cytometer Analyse spezifiziert. Die Entwicklung von Fibrose wurde mittels Sirius Red und alpha- SMA Färbung untersucht und ergab eine vermehrte Kollagen Ablagerung in c-metΔhepa Lebern.

Fazit: Unsere Ergebnisse demonstrieren das c-met protektiv für die Progression der Fettleberhepatitis ist. Durch die hemmende Wirkung auf Apoptoseprozesse stellt c-met eine interessante therapeutische Zielstruktur dar.