Die anti-oxidative Stressantwort schützt via Keap1/NRF2 in Hepatozyten vor chronischer Leberschädigung

Hintergrund: Der Transkriptionsfaktor NRF2 vermittelt gesteuert über den physiologischen Repressor Keap1 im Rahmen der oxidativen Stressantwort zytoprotektive Effekte. Insbesondere die Rolle von Keap1 in der Leber ist bislang nur unzureichend charakterisiert. Methoden: Analysiert wurden NRF2-knockout (NRF2-/-) sowie hepatozyten-spezifische konditionale Keap1-knockout (Keap1Δhepa) Mäuse. Diese wurden im DDC-Modell (3,5-diethoxycarbonyl–1,4-dihydrocollidine) der sekundär sklerosierenden Cholangitis untersucht. Ergebnisse: Keap1Δhepa Mäuse zeigten eine signifikant geringere Cholestase und Transaminasenaktivierung als entsprechende Kontrollmäuse, während NRF2-/- Mäuse eine deutlich vermehrte Leberschädigung, Immunzellinfiltration und Matrixmodulation aufwiesen. Phänotypisch zeigten NRF2-/- Tiere nach 4 Wochen DDC-Behandlung einen vermehrt fibrotischen Leberumbau (Collagen1a signifikant erhöht), während interessanterweise Keap1Δhepa Mäuse eine signifikant stärkere Zunahme des relativen Lebergewichts (unbehandelt 4%, Keap1WT, sowie NRF-Gruppe DDC 7%, Keap1hepa 14%) ohne erhöhte Fibrose zeigten. BrdU-Analysen zeigten in der Keap1Δhepa Gruppe sowohl eine verringerte Proliferation als auch eine geringere Apoptoserate von Hepatozyten (beides in NRF2-/- vermehrt). Zusammen mit einer erhöhten Expression von TWEAK und seinem Rezeptor Fn14 konnte ebenfalls eine stärkere Proliferation von CK–19(+) Vorläuferzellen in Keap1Δhepa Mäusen nachgewiesen werden, die möglicherweise die Leberhypertrophie erklärt. Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse belegen klar die hepatoprotektive Rolle des Keap1/NRF-Systems bei der chronischen Leberschädigung. Eine Überaktivierung von NRF2 in Keap1Δhepa Mäusen reduziert die cholestatische Leberschädigung und es kommt es zu einer Zellhyperplasie und Zunahme des Lebergewichts. Damit bietet die therapeutische Intervention im NRF2-System einen interessanten möglichen neuen Ansatz zur Therapie chronischer Lebererkrankungen.

Keap1 - Leberschädigung - NRF2 - oxidativer Stress