Die Dysregulation des Zellmetabolismus, hervorgerufen durch AKT, trägt zur Entstehung der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese bei und lässt sich effektiv durch Gabe des dualen PI3K/mTOR Inhibitors NVP-BEZ235 zurückführen

Nach niedrig-dosierter intrahepatischer Transplantation von Pankreasinseln in diabetische Ratten führt der chronische lokale Hyperinsulinismus im Abstromgebiet der Transplantate zu metabolischen Alterationen in präneoplastischen Hepatozyten, die in die Entwicklung zu hepatozellulären Karzinomen (HCC) mündet. In dieser Studie haben wir den Einfluss von AKT und die Effekte einer AKT-Inhibition auf den Zellmetabolismus und die Tumorentstehung in diesem Modell untersucht.Der AKT-Signalweg ist in den Präneoplasien und Tumoren stark aktiviert und war von einer gesteigerten Fettsäure-, Cholesterol-, und Triglycerid-Synthese ebenso begleitet wie von einer Induktion der Glykolyse und des Pentosephosphatwegs sowie einem Rückgang der Glukoneogenese und der Beta-Oxidation. Die kausale Verknüpfung der AKT-Aktivierung mit dem alterierten Metabolismus konnten wir in vitro nachvollziehen: Humane HCC-Zellen zeigten unter dem Einfluss von Insulin eine AKT-Aktivierung, verbunden mit den beschriebenen metabolischen Alterationen und einer gesteigerten Zellproliferation. Die Hemmung der Lipogenese, der Glykolyse oder des Pentose-Phosphatwegs, stärker noch die gleichzeitige Inhibierung der drei Stoffwechselwege, führte trotz Insulingabe zu einem starken Rückgang im Zellwachstum und einer Zunahme der Apoptose in vitro. Den stärksten Effekt erzielte jedoch die direkte Hemmung des AKT-Signalwegs durch den dualen Pi3Kinase/mTOR-Inhibitor NVP-BEZ235. Die Gabe von NVP-BEZ235 im Transplantationsmodell zeigte ebenfalls einen deutlichen Rückgang der proliferativen Aktivität und eine Normalisierung zahlreicher molekularer und metabolischer Parameter in den Präneoplasien.Diese Daten belegen, dass ein dauerhafter Hyperinsulinimus zu einer AKT-induzierten onkogenen Störung des Zellmetamolismus führt. Die Hemmung von AKT oder der induzierten metabolischen Dysregulation könnte dabei eine neue Therapieoption in der Behandlung des metabolisch induzierten HCC des Menschen werden.

AKT - HCC - Hepatozelluläres Karzinom - Insulin - NVP-BEZ235 - Pi3Kinase - Präneoplasie - mTOR