Summary
Between the stereoisomers of amide-type local anaesthetics differences have been noticed
with respect to pharmacokinetics and side effects, but not regarding local anaesthetic
capacity. Therefore, only S-(-)-ropivacaine has been introduced into clinical practice
and with bupivacaine both the racemate and the S-(-)-enantiomer (levobupivacaine)
are available by now. Based on this background, the aim of the present study was to
evaluate if there are also dissimilarities to be found both in the toxicity and in
the effectiveness of the enantiomers of two newly synthesized chiral fomocaine alkylmorpholine
derivatives, OW3 and OW13, with an additional C2-chain in 2- or an additional C3-chain
in 3-position at the morpholine ring, respectively. For this purpose, in vitro the
interaction capacity with cytochrome P450 (CYP)-mediated monooxygenase and oxidase
functions was investigated using rat liver 9000 g supernatants or microsomes. In vivo
LD50 , paresis of the N. ischiadicus and surface and conduction anaesthesia (cornea, N.
ischiadicus) were tested in rats.
The enantiomers of both OW3 and OW13 caused a concentration dependent inhibition of
all CYP-mediated model reactions investigated. With all model reactions the (-)-enantiomer
of OW3 was less effective than the (+)-form, whereas the opposite was the case with
OW13. Also toxicity was lower with the (-)-enantiomer of OW3 and with the (+)-form
of OW13 than with the respective counterparts. With both derivatives no clear-cut
dissimilarities were noticed in the local anaesthetic capacity of the enantiomers.
None of the four compounds caused paresis.
Thus, similar to amide-type local anaesthetics, also with the enantiomers of chiral
fomocaine alkylmorpholine derivatives differences in pharmacokinetic properties and
toxicity could be demonstrated.
Zusammenfassung
Pharmakologische und toxikologische Untersuchung der Enantiomere zweier Fomocain-Alkylmorpholin-Derivate
im Vergleich zu ihrer In-vitro-Beeinflussung des Arzneimittelstoffwechsels bei der
Ratte
Die Stereoisomere der Lokalanästhetika vom Amid-Typ weisen Unterschiede in Bezug auf
pharmakokinetische Eigenschaften und Nebenwirkungen, nicht jedoch hinsichtlich ihrer
lokalanästhetischen Wirkstärke auf. Dies führte dazu, daß von Ropivacain nur das S-(-)-Enantiomer
zur Zulassung gebracht wurde und von Bupivacain neben dem Racemat auch das S-(-)-Enantiomer
(Levobupivacain) verfügbar ist. Vor diesem Hintergrund sollte untersucht werden, ob
sich ähnliche Unterschiede auch bei den Enantiomeren zweier neu synthetisierter Fomocain-Alkylmorpholin-Derivate,
OW3 und OW13, die eine zusätzliche C2- oder C3-Alkylkette an Position 2 oder 3 am
Morpholinring besitzen, nachweisen lassen. Analysiert wurden in vitro an Ratten-Leberpräparationen
Interaktionen mit der Cytochrom P450 (CYP)-vermittelten Monooxygenase- oder Oxidasefunktion
sowie in vivo an Raten die LD50 , eine Parese des N. ischiadicus und die Oberflächen- und Leitungsanästhesie (Cornea,
N. ischiadicus).
Alle Enantiomere führten zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der CYP-vermittelten
Modellreaktionen. Das (-)-Enantiomer von OW3 wies eine geringere Wirkung auf als die
(+)-Form, während sich bei OW13 das gegenteilige Bild zeigte. Parallel hierzu fand
sich im Vergleich zu dem jeweiligen anderen Stereoisomer auch eine geringere Toxizität
von (-)-OW3 und von (+)-OW13. Hinsichtlich der lokalanästhetischen Effektivität ließen
sich keine eindeutigen Unterschiede zwischen den Enantiomeren beobachten. Keine der
vier Substanzen führte zu einer Parese.
Insgesamt konnte gezeigt werden, daß sich, ähnlich wie bei den Lokalanästhetika vom
Amid-Typ, auch bei den chiralen Fomocain-Alkylmorpholin-Derivaten Unterschiede in
den pharmakokinetischen Eigenschaften und in der Toxizität zwischen den jeweiligen
Enantiomeren nachweisen lassen.
Key words Alkylmorpholine - Cytochrome P450 - Fomocaine, alkylmorpholine derivatives, enantiomers
- Local anaesthetics, toxicity
