Summary
Fluoxetine hydrochloride (CAS 59333-67-4) is a selective serotonin reuptake inhibitor
(SSRI) widely used as antidepressant drug.
The aim of the present trial was to assess the bioequivalence of a new formulation
of the drug (test formulation) as compared to a reference product from the Swiss market.
Both drugs were available as 20 mg dispersible tablets.
The trial was performed according to a two-period, two-sequence, balanced, randomised,
single-dose design with a wash-out phase of at least 56 days. The two formulations
were tested in 30 male healthy volunteers. A specific highly sensitive bioassay in
tandem mass spectrometry allowed to set the limit of quantification to 100 pg/ml for
fluoxetine and norfluoxetine.
Average tmax
was 5.4 h for fluoxetine and 71–80 h for norfluoxetine. The peak concentration was
on average 14 ng/ml for fluoxetine and 10.5 ng/ml for norfluoxetine. Half-life was
on average 48–50 h for fluoxetine and 130–138 h for norfluoxetine. AUC∞ for fluoxetine and norfluoxetine were on average 790 and 2800 ng · ml−1 · h, respectively. All these figures demonstrate that plasma concentration-time profiles
of fluoxetine and norfluoxetine are quite different.
Applied statistical tests, suggested by operating guidelines, demonstrated bioequivalence
of the test formulation and the reference formulation. The conclusion on bioequivalence
was based on both fluoxetine and norfluoxetine results.
90 % confidence Intervals for Cmax, AUCt and AUC∞ (fluoxetine and norfluoxetine) were within the acceptance range (0.80–1.25) and tmax, processed with a non-parametric test, did not show any statistically significant
difference between test and reference formulation
Safety and tolerability proved to be similarly good with both test and reference formulation.
In conclusion, the present trial has demonstrated bioequivalence of the test and the
reference formulation, both consisting of fluoxetine hydrochloride dispersible tablets.
Zusammenfassung
Bioäquivalenzstudie mit Fluoxetin-Hydrochlorid an gesunden Probanden
Fluoxetin-Hydrochlorid (CAS 59333-67-4) gehört zur Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(SSRI) und wird in vielen Ländern zur Behandlung der Depression eingesetzt.
Das Ziel der vorliegenden Studie war, Bioäquivalenz zwischen einer neuen Formulierung
(Testformulierung) und einer auf dem Schweizer Markt erhältlichen Referenzformulierung
zu zeigen. Beide Formulierungen lagen als schnell-lösliche Tabletten in einer Dosierung
von 20 mg vor.
Die Studie wurde mit einem balancierten und randomisierten Zwei-Perioden-, Zwei-Sequenz-Einzeldosis-Studiendesign
und einer Auswaschphase von mindestens 56 Tagen durchgeführt. Die beiden Formulierungen
wurden an 30 männlichen, gesunden, freiwilligen Probanden getestet. Ein spezifisches
hoch-sensitives Bioassay mit Tandem-Massenspektrometrie erlaubte es, den unteren Grenzwert
der Meβmethode für Fluoxetin und Norfluoxetin bei 100 pg/ml anzusetzen.
Die tmax betrug etwa 5,4 h für Fluoxe-tin und 71–80 h für Norfluoxetin. Die Spitzenkonzentration
lag bei etwa 14 ng/ ml für Fluoxetin und 10,5 ng/ml für Norfluoxetin. Die Halbwertszeit
war etwa 48–50 h für Fluoxetin und 130–138 h für Norfluoxetin. AUC∞ für Fluoxetin und Norfluoxetin waren etwa 790 bzw. 2800 ng · ml−1 · h. Alle diese Ergebnisse verdeutlichen, daß die Plasma-Konzentration/ Zeit-Profile
für Fluoxetin und Norfluoxetin unterschiedlich sind.
Die Durchführung der statistischen Tests gemäß den Richtlinien ergab Bio-äquivalenz
zwischen Test- und Referenzformulierung. Die Schlußfolgerung der Bioequivalenz beruht
auf der Evaluation von Fluoxetin- und Norfluoxetin-Resultaten.
Die 90%-Konfidenzintervalle für Cm
ax
, AUCt und AUC∞ (Fluoxetin und Norfluoxetin) lagen alle innerhalb der geforderten Grenzen (0,8-1,25);
tmax, berechnet mit einem nicht-parametrischen Test, zeigte keinen statistisch signifikanten
Unterschied zwischen Test- und Referenzformulierung.
Sicherheit und Verträglichkeit waren für die Test- und die Referenzformulierung gleich.
Zusammenfassend hat die durchgeführte Studie Bioäquivalenz zwischen der neuen Test-
und der Referenzformulierung in Form von schnell-löslichen Fluoxetin-Hydrochlorid
Tabletten gezeigt.
Key words
CAS 59333-67-4 - Fluoxetine hydrochloride, bioequivalence, pharmacokinetics, plasma
concentration - Norfluoxetine
