Vergleichende In-vitro- und In-vivo-Studien zur Permeation und Penetration von Ketoprofen und Ibuprofen an humaner Haut

Zusammenfassung

Ziel der vorliegendenden In-vitro-Studien und In-vivo-Studien war es, die Permeation und Penetration eines 2,5%-igen Ketoprofen (CAS 22071-15-4) Gels [Phardol® Schmerz-Gel (Test-D)] mit Permeation und Penetration zweier anderer Ketoprofen-Gele (Ref-I, Ref-E) sowie eines Ibuprofen (CAS 15687-27-1) Gels (Ref-D) an exzidierter Haut zu vergleichen. Außerdem wurden In-vivo-Untersu-chungen durchgeführt. Die Untersuchungen der Permeation in statischen Franz-Diffusionszellen ermöglichten die Bestimmung des transdermalen (systemischen) Transportes, während die Penetrationsuntersuchungen in vitro mittels des Saar-brücker Modells und in vivo die Erstellung eines Konzentrationstiefenprofils erlaubten.

Es wurden die In-vitro-Permeationski-netiken von Ketoprofen nach Auftragung dreier Gele (jeweils Ketoprofen 2,5 %) über einen Zeitraum von zwei Tagen über hitze-separierte humane Haut unterschiedlicher Spender bestimmt. Die In-vitro-Permeationskoeffizienten von Ketoprofen aus dem Test-D (6,50 · 10⁻⁷ cm · s⁻¹) und Ref-I (5,72 · 10⁻⁷ cm · s⁻¹) waren vergleichbar, der Transport erfolgte jedoch bei beiden um den Faktor 8–9 schneller als aus Ref-E (0,78 · 10⁻⁷ cm · s⁻¹). Parallel zu den Permeabilitäten von Ketoprofen erfolgte als Qualitätsmar-ker die Bestimmung der Permeationsko-effizienten von Koffein aus einer Salbengrundlage über exzidierte Hautbiopsien der gleichen Spender.

Im zweiten Teil der Untersuchungsreihe erfolgten Messungen zur In-vitro-Penetration von Ketoprofen (Test-D) im Vergleich zu einem handelsüblichen 5 % Ibuprofen Gel (Ref-D). Diese wurden über einen Zeitraum von 3 h an jeweils drei verschiedenen Häuten durchgeführt. Als Kernaussage konnte jeweils ein Konzentrationstiefenprofil für Ketoprofen bzw. Ibuprofen erstellt werden. Ketoprofen (37,7 ± 12,1 μg/cm²) und Ibuprofen (30,1 ± 6,0 μg/cm²) drangen vergleichbar in den oberen Schichten des Stratum cor-neum ein, während sich Ibuprofen in den tieferen Hautschichten stärker anreicherte (Ketoprofen: 27,3 ± 8,5 μg/cm²; Ibuprofen: 73,7 ± 31,1 μg/cm²).

Weitere Erkenntnisse zum Ausmaß der Penetration von Test-D in vivo und eine Korrelation in vitro-in vivo (IVIV) wurden durch In-vivo-Penetrationsstu-dien ermittelt. Die über einen Zeitraum von 3 h im Stratum corneum in wivo bestimmte Menge betrug 78,4 ± 19,1 μg/cm² und ist mit den In-vitro-Daten vergleichbar.

Summary

Comparative in vitro and in vivo Studies on the Permeation and Penetration of Ketoprofen and Ibuprofen in Human Skin

The aim of the present in vitro and in vivo studies was to compare the permeation and penetration of a 2.5 % Ketoprofen (CAS 22071-15-4) gel [Phardol® Schmerz-Gel (Test-D)] with the permeation and penetration of two other Ketoprofen gels (Ref-I, Ref-E) and an Ibuprofen (CAS 15687-27-1) gel (Ref-D) on excised human skin. Furthermore, in vivo studies were performed.

The permeation studies utilizing static Franz diffusion cells allow the determination of the transdermal (systemic) transport, whereas the penetration studies in vitro (according to the Saarbriicker model) and in vivo permit setting up a concentration-depth profile. For this purpose the permeation kinetics of ketoprofen from three different gels (each containing 2.5 % ketoprofen) over a period of two days were determined at heat-separated human skin of different donors. The in vitro permeability coefficients for Test-D (6.50 · 10⁻⁷ cm · s⁻¹) and Ref-I (5.72 · 10⁻⁷ cm · s⁻¹) were comparable and the transport occurred for both by a factor of 8–9 faster than with Ref-E (0.78 · 10⁻⁷ cm · s⁻¹). In parallel to the permeation studies with ketoprofen, the permeability coefficient of caffeine from an ointment was assessed using the skin biopsies of the same donors as a quality assurance.

In a second part of the studies, the in vitro penetration of ketoprofen from Test-D was determined over a period of 3 h at three different skin biopsies in comparison to a commercially available 5 % ibuprofen gel (Ref-D). As a main result a concentration-depth profile for ketoprofen and ibuprofen could be issued. The ketoprofen (37.7 ±12.1 cm²) and the ibuprofen (30.1 ± 6.0 µg/cm²) penetrate to the same order of magnitude into the upper part of the Stratum corneum, whereas ibuprofen stronger accumulates in the deeper layers (ketoprofen: 27.3 ± 8.5 µg/cm²; ibuprofen: 73.7 ± 31.1 µg/cm²).

An additional in vivo penetration study was performed with Test-D to set up an in vitro-in vivo (IVIV) correlation. Over a period of 3 h, the amount of ketoprofen in the Stratum corneum in vivo was 78.4 ± 19.1 µg/cm² being comparable to the in vitro data.

Key words

CAS 15687-27-1 - CAS 22071-15-4 - Ibuprofen, gel, in vitro/in vivo studies, permeation and penetration - Ketoprofen, gel, in vitro/in vivo studies, permeation and penetration - Phardol® Schmerz-Gel