Summary
Until now, no optimal local anaesthetic drug with long lasting effect and low toxicity
has been developed. Fomocaine (CAS 17692-39-6), introduced in the German extrapharmacopoeia
(DAC) in 1979, is a local anaesthetic, which is largely in accordance with these aspects.
Now the basic ether fomocaine, its metabolites O/ Se 9 (CAS 3006-96-0), O/Se 10 (CAS
31719-76-3), O/Se 11, O/Se 12 (CAS 64264-21-7) and M5 and its chiralic derivatives
O/G 3 and O/G 5 were compared with procaine (CAS 59-46-1) and characterised more in
detail in rats. The metabolism of fomocaine was investigated earlier with 14 C-fomocaine in rats and beagle dogs. Rac-O/G 3 and Rac-O/G 5 could be separated into
the enantiomers via the di-astereomeric salts. Basing on standard methods for the
testing of the local anaesthetic effects (estimation of infiltration and conduction
anaesthesia in rat tail, measurement of corneal anaesthesia) and using a couple of
tests characterising the side effects and toxicity of local anaesthetic (paresis of
the N. ischiadicus, tissue irritation, determination of the approximative i.p. LD50 ) it can be concluded that:
a) The very good surface anaesthesia caused by fomocaine could be stated, but, as
expected, concerning conduction anaesthesia, procaine is better qualified for clinical
use.
b) Fomocaine is much more effective in conduction and surface anaesthesia than its
chiralic derivatives O/G 3 and O/ G 5.
c) Differences between the two enantiomers of the O/G-substances have been found,
but these little discrepancies are without practical relevance. In the case of O/G
5, agonistic effects of both enantiomers could be shown.
d) Fomocaine undergoes extensive biotransformation with subsequent formation of 14
metabolites. Five of them (O/Se 9-O/Se 12; M5) are N-free and do not show any pharmacological
activity.
e) Compared to other local anaesthetics, fomocaine is relatively non-toxic (nearly
no tissue irritation, high approximative LD50 ), however, surprisingly the toxicity of the reference substance procaine has been
found to be lower after i.p. administration instead of i.v. administration in comparison
with fomocaine.
Zusammenfassung
Lokalanästhetische Wirksamkeit und Toxizität von Fomocain, fünf N-freien Fomo-cain-Metaboliten
und zwei chiralen Fo-mocain-Derivaten in Vergleich zu Procain bei Ratten
Bis heute gibt es kein optimales Lokalanästhetikum mit ausreichend langer Wirkdauer
und geringer Toxizität. Das 1979 erstmals in den Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC)
aufgenommene Fomocain (CAS 17692-39-6) ist ein Lokalanästhetikum, das in bezug auf
die Oberflächenanästhesie schon weitgehend diesen Forderungen entspricht. Auf der
Suche nach neuen Lokalanästhetika wurden durale Derivate von Fomocain-O/G 3 und O/G
5 sowie stickstofffreie Fomocain-Me-tabolite (O/Se 9 (CAS 3006-96-0), O/Se 10 (CAS
31719-76-3), O/Se 11, O/Se 12 (CAS 64264-21-7), M5 mit Fomocain und Procain (CAS 59-46-1)
als Referenzsubstanz verglichen. Die Erkenntnisse über den Metabolismus stammen aus
früheren Versuchen mit 14 C-markiertem Fomocain an Ratten und Beagle-Hunden. Mit Probanden liegen nur orientierende
Versuche vor. Mittels üblicher Standardmethoden (Bestimmung der Infiltrations- und
Leitungsanästhesie am Rattenschwanz, Messung der Corneaanästhesie an der Ratte) und
verschiedenen Toxizitätsunter-suchungen an Ratten (Paralyse am N. ischiadicus, Ermittlung
der Gewebeirritation und der approximativen i.p. LD50 ) wurden folgende Erkenntnisse erzielt:
a) Für die Oberflächenanästhesie ist Fomocain am besten geeignet, während Procain
als Leistungsanästhetikum Fomocain übertrifft.
b) Fomocain ist als Oberflächenan-ästhetikum und Leitungsanästhetikum wesentlich stärker
wirksam als seine chiralen Derivate O/G 3 und O/G 5, die in ihre Enantiomeren getrennt
werden konnten.
c) Geringfügige Unterschiede der Wirkung zwischen den Enantiomeren der chiralen Fomocain-Derivate
ließen sich nachweisen. So wirken (+) und (-) O/G 5 bis zu einem gewissen Grad agonistisch.
Diese marginalen Effekte besitzen aber keine praktische Relevanz.
d) Von den 14 Fomocain-Metaboliten sind die N-freien Verbindungen O/Se 9 -O/Se 12
sowie M5 nicht lokalanästhetisch wirksam und de facto untoxisch.
e) Verglichen mit anderen Lokalanästhetika ist Fomocain wenig toxisch (kaum gewebeschädigend,
hohe LD50 ), allerdings war die Toxizität der Referenzsubstanz Procain in den vorliegenden Versuchen
bei i.p. Applikation im Gegensatz zu Literaturbefunden bei i.v. Applikation überraschenderweise
geringer als die von Fomocain.
Key words Anaesthetics, local - CAS 59-46-1 - CAS 17692-39-6 - Fomocaine, chiralic derivatives,
local anaesthetic effectivity, metabolites, rat, toxicity - Procaine, local anaesthetic
effectivity, rat, toxicity
