Synthesis and Pharmacological Screening of Novel Non-acidic Gastroprotective Antipyretic Anti-inflammatory Agents with Anti-platelet Properties

Summary

The preparation and screening of antipyretic, anti-inflammatory, analgesic, gastroprotective and antiplatelet activities of original non-acidic aminobenzo-pyranopyrimidine derivatives are described. Major and dose-dependent analgesic and antipyretic properties were detected in all the compounds after oral administration (6.25-100 mg kg^-1) in the mouse writhing test and in the E. coli lipopolysaccharide-induced fever in the rat, respectively. Unlike the reference drug Indometacin (ED₅₀ ulcer = 9.1 mg kg^-1), no gastrolesivity was displayed by all the new compounds up to 150 mg kg^-1 so that therapeutical indices equal or higher than that of Indometacin were calculated. Furthermore, at 100 mg kg^-1 they were able to prevent ethanol-induced gastric mucosal injury in rats. At a 1 mmol/l concentration the compounds under study were as effective as acetylsalicylic acid in inhibiting in vitro platelet aggregation induced by adenosine diphosphate.

Zusammenfassung

Synthese von und pharmakologische Untersuchungen an neuen nicht sauren gastroprotektiven antipyretischen/entzündungshemmenden Substanzen mit plättchenhemmenden Eigenschaften / 5-Alkyl/cycloalkylamino-substituierte 2-Amino-5H- [1]benzopyrano [4,3-d]pyrimidinen

Es werden die Synthese von neuen nicht sauren Aminobenzopyranopyrimidin-Derivaten sowie die Untersuchung ihrer entzündungshemmenden, analgetischen, antipyretischen, gastroprotektiven und plättchenhemmenden Wirkungen beschrieben. Deutliche und dosisabhängige analgetische und antipyretische Eigenschaften wurden für alle Verbindungen nach oraler Gabe (6,25-100 mg kg^-1) im Writhing-Test an Mäusen bzw. bei Ratten, bei denen mit E. Coli Lipo-polysaccharid Fieber (LPS)-induziert wurde, festgestellt. Im Unterschied zu der Referenzsubstanz Indometacin (ED₅₀-Ulkus = 9,1 mg kg^-1) wurde für alle neue Verbindungen bis 150 mg kg^-1 keine Magenschädigung beobachtet, so daß gleiche oder höhere therapeutische Indizes im Vergleich zu Indometacin berechnet wurden. Außerdem hemmten sie bei einer Dosierung von 100 mg kg^-1 die Ethanol-induzierte Magenschleimhautschädigung bei Ratten. Bei einer Konzentration von 1 mmol/l waren die untersuchten Verbindungen in der lage, in gleicher Weise wie Acetylsalicylsäure, die Adenosindiphosphat-induzierte Thrombozyten-Aggregation zu hemmen.

Key words

2-Amino-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-5-amines - antiplatelet activity, gastroprotective activity, synthesis - Analgesics - Antiinflammatories - Antipyretics