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DOI: 10.1055/s-0031-1300182
Pharmacokinetics, Metabolism and Excretion of Megazol in a Trypanosoma brucei gambiense Primate Model of Human African Trypanosomiasis
Preliminary studyPublication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
The pharmacokinetics of megazol (2-amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazol, CAS 19622-55-0) was investigated after a 100 mg/kg oral administration to six primates infected with Trypanosoma brucei gambiense. The plasma levels of megazol were between 0.2 µg/ml and 46 µg/ ml 24 h after dosing in all animals. In animals with prolonged infection, megazol absorption was accelerated (Tmax was 4 h compared with 8 h, for day 53 and day 39 post inoculation) but the amount absorbed was not modified. The megazol concentrations in the cerebrospinal fluid represented between 5.5% and 10.6% of the plasma levels at the same times. Unchanged megazol was eliminated predominantly via the kidneys: 46-96% of the ingested dose was recovered in the urine, compared with 0-5% in the faeces. Furthermore, this urinary elimination of megazol was altered in animals with prolonged infections. In the urine, 4 unknown metabolites were observed, unchanged megazol was characterized by LC-MS/MS.
This study indicates that megazol crosses the blood-brain barrier after oral administration. Prolonged infections affect the absorption of megazol and its urinary elimination.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik, Metabolismus und Ausscheidung von Megazol in einem Trypanosoma brucei gambiense-Primatenmodell der humanen afrikanischen Trypanosomiasis /Vorläufige Studie
Die Pharmakokinetik von Megazol (2-Amino-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazol, CAS 19622-55-0) wurde nach oraler Gabe von 100 mg/kg an 6 mit Trypanosoma brucei gambiense infizierten Primaten untersucht. Die Plasmaspiegel von Megazol lagen 24 h nach der Gabe bei allen Tieren zwischen 0.2 µg/ml und 46 µg/ml. Bei länger erkrankten Tieren war die Absorption von Megazol schneller (Tmax war 4 h verglichen mit 8 h für Tag 53 und Tag 29 nach der Impfung), doch die absorbierte Menge war nicht verändert. Die Megazol-Konzentrationen in der zerebrospinalen Flüssigkeit entsprachen 5.5% bis 10.6% des Plasmaspiegels zu den gleichen Zeiten. Unverändertes Megazol wurde hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; 46-96% der verabreichten Dosis wurden im Urin gefunden verglichen mit 0-5% in den Fäzes. Diese Ausscheidung von Megazol über den Urin war bei Tieren mit längerer Erkrankung verändert. Im Urin wurden 4 unbekannte Metabolite gefunden, unverändertes Megazol wurde mittels LC-MS/MS identifiziert.
Diese Studie zeigt, daß Megazol nach oraler Gabe die Blut-Hirn-Schranke passiert. Eine längere Erkrankung wirkt sich auf die Absorption von Megazol und seine Ausscheidung über den Urin aus.